C57BL/6Jマウスと比較して、BTBRTF/ARTRBRCマウスの大脳皮質および線条体における遺伝子発現の包括的なプロファイリング

マウス系統BTBR T+ IPTR3 TF/J（以下BTBR/jに関して参照）は、C57BL/6Jマウス株（B6）と比較してより低い社会性を示すマウス株であり、したがって、自閉症スペクトラム障害のモデルとしてしばしば利用されることがよくあります（ASD）。この研究では、マイクロアレイ分析、定量的RT-PCR分析、さまざまなバイオインフォマティクス分析、およびin situハイブリッド化を使用して、B6マウスと比較して、関連する脳トランスクリプトームと比較して、別のサブライン、BTBRTF/artrbrc（以下、BTBR/Rに関して参照）を利用し、関連する脳トランスクリプトームを分析しました。。私たちは大脳皮質と線条体に焦点を当てました。どちらもASD症状に関連する脳回路であると考えられています。トランスクリプトームプロファイリングでは、B6マウスと比較してBTBR/Rマウスの498の非コーディングRNA [ncrNA]を含む306個の非規制遺伝子（deg; 974および306の上方制御遺伝子）を特定しました。これらのdegの中で、53の遺伝子はすでに確立されたASD関連遺伝子と一致していました。遺伝子オントロジー（GO）濃縮分析では、DNA/クロマチン調節、転写/翻訳調節、細胞間シグナル伝達、代謝、免疫シグナル伝達、神経伝達関連用語を含む78の注釈（GO用語）が強調されました。RNA相互作用分析により、227のASD関連遺伝子を含む新規RNA-RNAネットワークが明らかになりました。加重相関ネットワーク分析により、DNA/クロマチン調節、神経伝達物質/シナプス伝達、転写/翻訳調節を含む10の濃縮モジュールが強調されました。最後に、行動分析では、B6マウスと比較して、BTBR/Rマウスは、社会的な斬新な認識と反復行動に軽度だが重大な欠陥があることが示されました。さらに、BTBR/Rデータは、BTBR/Jマウスを含むASDのヒト被験者およびASD動物モデルの以前の研究で報告されたものと包括的に比較されました。私たちの結果により、潜在的に重要な遺伝子、ncrNA、およびRNA相互作用を提案することができます。BTBR/RおよびBTBR/Jサブリンの変化した脳トランスクリプトームデータの分析は、自閉症感受性の遺伝的基盤の理解に貢献する可能性があります。

Mouse line BTBR T+ Iptr3 tf /J (hereafter referred as to BTBR/J) is a mouse strain that shows lower sociability compared to the C57BL/6J mouse strain (B6) and thus is often utilized as a model for autism spectrum disorder (ASD). In this study, we utilized another subline, BTBRTF/ArtRbrc (hereafter referred as to BTBR/R), and analyzed the associated brain transcriptome compared to B6 mice using microarray analysis, quantitative RT-PCR analysis, various bioinformatics analyses, and in situ hybridization. We focused on the cerebral cortex and the striatum, both of which are thought to be brain circuits associated with ASD symptoms. The transcriptome profiling identified 1,280 differentially expressed genes (DEGs; 974 downregulated and 306 upregulated genes, including 498 non-coding RNAs [ncRNAs]) in BTBR/R mice compared to B6 mice. Among these DEGs, 53 genes were consistent with ASD-related genes already established. Gene Ontology (GO) enrichment analysis highlighted 78 annotations (GO terms) including DNA/chromatin regulation, transcriptional/translational regulation, intercellular signaling, metabolism, immune signaling, and neurotransmitter/synaptic transmission-related terms. RNA interaction analysis revealed novel RNA-RNA networks, including 227 ASD-related genes. Weighted correlation network analysis highlighted 10 enriched modules including DNA/chromatin regulation, neurotransmitter/synaptic transmission, and transcriptional/translational regulation. Finally, the behavioral analyses showed that, compared to B6 mice, BTBR/R mice have mild but significant deficits in social novelty recognition and repetitive behavior. In addition, the BTBR/R data were comprehensively compared with those reported in the previous studies of human subjects with ASD as well as ASD animal models, including BTBR/J mice. Our results allow us to propose potentially important genes, ncRNAs, and RNA interactions. Analysis of the altered brain transcriptome data of the BTBR/R and BTBR/J sublines can contribute to the understanding of the genetic underpinnings of autism susceptibility.