リンカーの化学と部位特異的結合を介した抗体チューブリシンコンジュゲートの改善

抗体を介して腫瘍細胞への送達のための説得力のある薬物クラスとして、チューブリシンが近年登場しています。この薬物クラスが多剤耐性細胞株に対して効力を保持しながら傍観者の活動を発揮する能力は、それらを他の微小管破壊剤と区別します。合成類似体であるチューブリシンMは、抗体薬物コンジュゲート（ADC）ペイロードとして活性があり、忍容性が高いことが証明されていますが、C11位置で酢酸加水分解を受けやすく、効率を減衰させる責任があります。この作業では、酢酸の安定性を維持するための薬物リンカーと共役部位の能力を調べます。我々の発見は、より慣習的なプロテアーゼが切断可能なジペプチドリンカーとは対照的に、β-グルクロニダーゼからクロアニドリンカーが酢酸加水分解から保護し、in vivoでのADC活性を改善することを示しています。さらに、部位固有の共役は、酢酸安定性とin vivo活性の両方にプラスの影響を与える可能性があります。一緒に、これらの調査結果は、チューブリシンMの高度に最適化された送達戦略の基礎を提供します。

Tubulysins have emerged in recent years as a compelling drug class for delivery to tumor cells via antibodies. The ability of this drug class to exert bystander activity while retaining potency against multidrug-resistant cell lines differentiates them from other microtubule-disrupting agents. Tubulysin M, a synthetic analogue, has proven to be active and well tolerated as an antibody-drug conjugate (ADC) payload, but has the liability of being susceptible to acetate hydrolysis at the C11 position, leading to attenuated potency. In this work, we examine the ability of the drug-linker and conjugation site to preserve acetate stability. Our findings show that, in contrast to a more conventional protease-cleavable dipeptide linker, the β-glucuronidase-cleavable glucuronide linker protects against acetate hydrolysis and improves ADC activity in vivo. In addition, site-specific conjugation can positively impact both acetate stability and in vivo activity. Together, these findings provide the basis for a highly optimized delivery strategy for tubulysin M.