CADM1-CADM3細胞接着分子の末梢髄髄軸界の微分寄与

CADM（SYNCAM/NECL）ファミリーの細胞接着タンパク質は、髄鞘形成と髄鞘形成軸索の組織を調節します。末梢神経系（PNS）では、シュワン細胞とその基礎となる軸索との間の細胞間接触は、グリアCADM4を軸索CADM3またはCADM2に結合することにより媒介されると考えられています。それにもかかわらず、異なるニューロンがCADMタンパク質の異なる組み合わせを発現することを考えると、CADM4の機能的軸索リガンドの同一性はまだ決定されていません。ここでは、CADM4ヌルマウスの表現型を比較す​​るために遺伝的アプローチを採用しました。これは、CASPRおよびKV1カリウムチャネルの異常な分布を示し、マウスはCADM1-CADM3遺伝子の異なる組み合わせを欠いています。単一のCADM1、CADM2、またはCADM3遺伝子を欠くマウスとは対照的に、3つのフェノコピーすべての遺伝的アブレーションは、CADM4の非存在下で検出された異常であることを示しています。CADM3およびCADM2（すなわち、CADM3 - / - /CADM2 - / - ）またはCADM3およびCADM1（すなわち、CADM3 - / - /CADM1-/ - を欠く二重変異体マウスで同様の欠陥が観察されましたが、CADM1およびCADM1およびマウスを欠くマウスではありません。CADM2（つまり、CADM1 - / - /CADM2 - / - ）。さらに、軸索組織の異常は、他の2つの軸索CADMに対してヘテロ接合であるCADM3ヌルマウスでも検出されました。我々の結果は、CADM3がグリアCADM4の主要な軸索リガンドであると特定し、Schwann細胞によるCADM2とCADM1の併用作用により、運動および感覚軸索に沿った活動電位の迅速な伝導を可能にする可能性があることが明らかになりました。これらの神経では、シュワン細胞軸接触はCADMファミリーの細胞接着分子によって媒介されます。シュワン細胞のCADM4は、軸索膜の包囲とミエリンの包装、ならびに軸索膜の組織を調節しますが、その軸索リガンドの同一性は明確ではありません。ここでは、CADMを介した軸索とグリアの相互作用が、複数の家族を含む階層的接着コードに依存することを明らかにします。我々の結果は、軸索 - グリアコミュニケーションの分子メカニズム、およびPNSミエリンにおけるCADMタンパク質の機能に関する重要な洞察を提供します。

Cell adhesion proteins of the Cadm (SynCAM/Necl) family regulate myelination and the organization of myelinated axons. In the peripheral nervous system (PNS), intercellular contact between Schwann cells and their underlying axons is believed to be mediated by binding of glial Cadm4 to axonal Cadm3 or Cadm2. Nevertheless, given that distinct neurons express different combinations of the Cadm proteins, the identity of the functional axonal ligand for Cadm4 remains to be determined. Here, we took a genetic approach to compare the phenotype of Cadm4 null mice, which exhibit abnormal distribution of Caspr and Kv1 potassium channels, with mice lacking different combinations of Cadm1-Cadm3 genes. We show that in contrast to mice lacking the single Cadm1, Cadm2, or Cadm3 genes, genetic ablation of all three phenocopies the abnormalities detected in the absence of Cadm4. Similar defects were observed in double mutant mice lacking Cadm3 and Cadm2 (i.e., Cadm3-/-/Cadm2-/-) or Cadm3 and Cadm1 (i.e., Cadm3-/-/Cadm1-/-), but not in mice lacking Cadm1 and Cadm2 (i.e., Cadm1-/-/Cadm2-/-). Furthermore, axonal organization abnormalities were also detected in Cadm3 null mice that were heterozygous for the two other axonal Cadms. Our results identify Cadm3 as the main axonal ligand for glial Cadm4, and reveal that its absence could be compensated by the combined action of Cadm2 and Cadm1.SIGNIFICANCE STATEMENT Myelination by Schwann cells enables fast conduction of action potentials along motor and sensory axons. In these nerves, Schwann cell-axon contact is mediated by cell adhesion molecules of the Cadm family. Cadm4 in Schwann cells regulates axonal ensheathment and myelin wrapping, as well as the organization of the axonal membrane, but the identity of its axonal ligands is not clear. Here, we reveal that Cadm mediated axon-glia interactions depend on a hierarchical adhesion code that involves multiple family members. Our results provide important insights into the molecular mechanisms of axon-glia communication, and the function of Cadm proteins in PNS myelin.