てんかんにおけるオリゴデンドログリアの過形成による皮質発達の軽度の奇形における頻繁なSLC35A2脳モザシズム（Moghe）

皮質発達（MCD）の局所奇形は、神経発達中に発生する体性脳変異に関連しています。てんかん（MOGHE）におけるオリゴデンドログリアの過形成による皮質発達の軽度の奇形は、小児薬物耐性局所てんかんに関連する新たに認識された臨床病理学的存在であり、神経外科治療に適しています。Mogheは、白質におけるオリゴデンドログリア細胞密度の増加、低耐性帯、および異所性ニューロンの増加したクラスターによって組織病理学的に特徴付けられています。モギーの分子病因はこれまで未知のままでした。私たちは、モザイク脳変異体の寄与を仮定し、小児患者の単一中心コホートからの20の外科的モゲ脳サンプルに対して深い標的遺伝子シーケンスを実行しました。7〜52％のMOSAIC率の9/20（45％）患者の体性病原性SLC35A2バリアントを特定しました。SLC35A2は、以前は皮質発達の他の奇形（MCD）およびグリコシル化のまれなタイプの先天性障害に関係していたUDPガラクトース輸送体をコードします。SLC35A2-脳組織の組織学的特徴をさらに明確にするために、MCD症例の多施設コホートから病原性SLC35A2バリアントを含む17のサンプルを収集しました。抗OLIG2染色を含む組織病理学的再評価により、すべての場合におけるMOGHE診断が確認されました。1つのMoghe組織からのマイクロジオル細胞のプールの液滴デジタルPCRによる分析により、クラスター化されたオリゴデンドログリア細胞と異所性ニューロンのバリアント濃縮が明らかになりました。国際コンソーシアムを通じて、私たちは、脳の発達中に神経細胞前駆細胞でMOSAIC SLC35A2バリアントが発生する可能性があるという証拠を提供する証拠を提供する26のSLC35A2-MOGHE症例の前例のないシリーズを組み立てました。

Focal malformations of cortical development (MCD) are linked to somatic brain mutations occurring during neurodevelopment. Mild malformation of cortical development with oligodendroglial hyperplasia in epilepsy (MOGHE) is a newly recognized clinico-pathological entity associated with pediatric drug-resistant focal epilepsy, and amenable to neurosurgical treatment. MOGHE is histopathologically characterized by clusters of increased oligodendroglial cell densities, patchy zones of hypomyelination, and heterotopic neurons in the white matter. The molecular etiology of MOGHE remained unknown so far. We hypothesized a contribution of mosaic brain variants and performed deep targeted gene sequencing on 20 surgical MOGHE brain samples from a single-center cohort of pediatric patients. We identified somatic pathogenic SLC35A2 variants in 9/20 (45%) patients with mosaic rates ranging from 7 to 52%. SLC35A2 encodes a UDP-galactose transporter, previously implicated in other malformations of cortical development (MCD) and a rare type of congenital disorder of glycosylation. To further clarify the histological features of SLC35A2-brain tissues, we then collected 17 samples with pathogenic SLC35A2 variants from a multicenter cohort of MCD cases. Histopathological reassessment including anti-Olig2 staining confirmed a MOGHE diagnosis in all cases. Analysis by droplet digital PCR of pools of microdissected cells from one MOGHE tissue revealed a variant enrichment in clustered oligodendroglial cells and heterotopic neurons. Through an international consortium, we assembled an unprecedented series of 26 SLC35A2-MOGHE cases providing evidence that mosaic SLC35A2 variants, likely occurred in a neuroglial progenitor cell during brain development, are a genetic marker for MOGHE.