CTLA-4遮断およびインターフェロン-αは、黒色腫の病理学的反応と相関する腫瘍免疫環境の炎症誘発性転写の変化を誘導します

局所的/地域的に進行した黒色腫の患者は、第I相臨床試験で高用量インターフェロンα-2B（HDI）およびイピリムマブを伴うネオアジュバント併用免疫療法で治療されました。腫瘍標本は、手術時にネオアジュバント療法の開始前、利用可能な場合は進行の時に得られました。この研究では、腫瘍標本の遺伝子発現プロファイル（n = 27）をNanostringNCounter®プラットフォームを使用して調査し、臨床結果（病理学的反応、放射線反応、再発のない生存（RFS）、および全生存率（OS）との関連を評価しました。）腫瘍反応に関連するバイオマーカーを定義します。プログラムされた細胞死タンパク質1（PD-1）チェックポイント遮断に対する反応のために濃縮する18遺伝子署名である腫瘍炎症シグネチャ（TIS）も、臨床反応と生存との関連について評価されました。ネオアジュバントイピリムマブ-HDI療法により、免疫関連遺伝子、ケモカイン、および免疫細胞の活性化、機能、または細胞増殖に関与する転写調節因子遺伝子のアップレギュレーションが示されたことが観察されました。重要なことに、ベースライン炎症誘発性遺伝子CCL19、CD3D、CD8A、CD22、LY9、IL12RB1、C1S、C7、AMICA1、TIAM1、TIGIT、THY1の発現の増加は、より長いOSと関連していました（P <0.05）。さらに、MMP2やCol1a2などの細胞外マトリックスの成分またはレギュレータをコードする複数の遺伝子が、より長いRFSおよびOSに関連していると治療後に同定されました。すべてのベースライン組織で、高いTISスコアはより長いOSに関連付けられていました（p = 0.0166）。また、ベースラインでのCUL1、CCND1、AAMPなどの細胞増殖関連遺伝子のダウンレギュレートされた発現は、病理学的および放射線学的反応と関連していた（調整されていないP <0.01）。結論として、免疫療法によって調節された免疫応答の複雑さを強調する新アジュバント免疫療法に続く病理学的/放射線反応と相関する、免疫活性化、免疫抑制、および細胞増殖に関与する複数の生物学的経路で役割を果たす多くの遺伝子を特定しました。私たちの観察結果は、TISが併用免疫療法で生存結果を予測するための有用なバイオマーカーである可能性があることを示唆しています。

Patients with locally/regionally advanced melanoma were treated with neoadjuvant combination immunotherapy with high-dose interferon α-2b (HDI) and ipilimumab in a phase I clinical trial. Tumor specimens were obtained prior to the initiation of neoadjuvant therapy, at the time of surgery and progression if available. In this study, gene expression profiles of tumor specimens (N = 27) were investigated using the NanoString nCounter® platform to evaluate associations with clinical outcomes (pathologic response, radiologic response, relapse-free survival (RFS), and overall survival (OS)) and define biomarkers associated with tumor response. The Tumor Inflammation Signature (TIS), an 18-gene signature that enriches for response to Programmed cell death protein 1 (PD-1) checkpoint blockade, was also evaluated for association with clinical response and survival. It was observed that neoadjuvant ipilimumab-HDI therapy demonstrated an upregulation of immune-related genes, chemokines, and transcription regulator genes involved in immune cell activation, function, or cell proliferation. Importantly, increased expression of baseline pro-inflammatory genes CCL19, CD3D, CD8A, CD22, LY9, IL12RB1, C1S, C7, AMICA1, TIAM1, TIGIT, THY1 was associated with longer OS (p < 0.05). In addition, multiple genes that encode a component or a regulator of the extracellular matrix such as MMP2 and COL1A2 were identified post-treatment as being associated with longer RFS and OS. In all baseline tissues, high TIS scores were associated with longer OS (p = 0.0166). Also, downregulated expression of cell proliferation-related genes such as CUL1, CCND1 and AAMP at baseline was associated with pathological and radiological response (unadjusted p < 0.01). In conclusion, we identified numerous genes that play roles in multiple biological pathways involved in immune activation, immune suppression and cell proliferation correlating with pathological/radiological responses following neoadjuvant immunotherapy highlighting the complexity of immune responses modulated by immunotherapy. Our observations suggest that TIS may be a useful biomarker for predicting survival outcomes with combination immunotherapy.