MAT2A阻害は、PRMT5依存性mRNAのスプライシングを減らし、DNA損傷を誘導することにより、MTAP依存癌細胞の成長をブロックします

メチルチオアデノシンホスホリラーゼ（MTAP）遺伝子は、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤2A（CDKN2A）腫瘍サプレッサー遺伝子に隣接しており、すべての癌の約15％でCDKN2Aと共有されています。この共脱退は、予後不良の攻撃的な腫瘍につながり、効果的で分子的に標的となる治療法を欠いています。代謝酵素メチオニンアデノシルトランスフェラーゼ2α（MAT2A）は、MTAPに及ぼす癌の合成致死標的として同定されました。S-アデノシルメチオニン（SAM）のレベルを大幅に低下させ、MTAPに誘発された癌細胞および腫瘍の抗増殖活性を実証する強力なMat2a阻害剤の特性評価を報告します。RNAシーケンスとプロテオミクスを使用して、MAT2A阻害は、タンパク質アルギンメチルトランスフェラーゼ5（PRMT5）活性の減少とスプライシング摂動に機械的に関連していることを実証します。さらに、HCT116 MTAP - / - 細胞でMAT2A阻害が発生することを示して、MAT2A臨床候補Ag-270と抗糸状分類群を組み合わせるための理論的根拠を提供します。

The methylthioadenosine phosphorylase (MTAP) gene is located adjacent to the cyclin-dependent kinase inhibitor 2A (CDKN2A) tumor-suppressor gene and is co-deleted with CDKN2A in approximately 15% of all cancers. This co-deletion leads to aggressive tumors with poor prognosis that lack effective, molecularly targeted therapies. The metabolic enzyme methionine adenosyltransferase 2α (MAT2A) was identified as a synthetic lethal target in MTAP-deleted cancers. We report the characterization of potent MAT2A inhibitors that substantially reduce levels of S-adenosylmethionine (SAM) and demonstrate antiproliferative activity in MTAP-deleted cancer cells and tumors. Using RNA sequencing and proteomics, we demonstrate that MAT2A inhibition is mechanistically linked to reduced protein arginine methyltransferase 5 (PRMT5) activity and splicing perturbations. We further show that DNA damage and mitotic defects ensue upon MAT2A inhibition in HCT116 MTAP-/- cells, providing a rationale for combining the MAT2A clinical candidate AG-270 with antimitotic taxanes.