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背景：PDGFRA D842V変異は、胃腸間質腫瘍（GIST）の5〜10％で発生し、以前に承認されたチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）はこの突然変異に対して不活性です。その結果、患者は予後不良です。この患者集団におけるアバプリチニブの有効性と長期的な安全性の最新の分析を提示します。 方法：ナビゲーター（NCT02508532）、2部構成のオープンラベル、用量エスカレーション/用量拡張フェーズI研究で、切除不可能なGISTの成人患者を登録しました。PDGFRA D842V変異GISTの患者は、全体的な安全集団内の事前に指定されたサブグループであり、これには1回以上のアヴァプリチニブ用量を受けた患者が含まれていました。一次エンドポイントは、全体的な回答率（ORR）およびアバプリチニブの安全性プロファイルでした。二次エンドポイントは、臨床利益率（CBR）、応答期間（DOR）、および無増悪生存（PFS）でした。全生存（OS）は探索的エンドポイントでした。 結果：2015年10月7日から2020年3月9日の間に、250人の患者が安全人口に登録しました。56人の患者がPDGFRA D842V集団に含まれ、11人はtki-naïveでした。データのカットオフでは、追跡の中央値は27.5か月でした。安全性プロファイルは、全体的な安全性とPDGFRA D842Vの集団に匹敵しました。PDGFRA D842V集団では、最も頻繁な有害事象は吐き気（38 [68％]患者）と下痢（37 [66％]）であり、32人（57％）の患者で認知効果が発生しました。ORRは91％（51/56人の患者）でした。CBRは98％（55/56人の患者）でした。DORの中央値は27.6か月でした（95％信頼区間[CI]：17.6-NOT-NOTに到達した[NR]）。PFSの中央値は34.0か月（95％CI：22.9-NR）でした。OSの中央値に達しませんでした。 結論：Avapritinibを使用したPDGFRA D842V変異GISTをターゲットにすると、管理可能な安全性プロファイルを備えた前例のない耐久性のある臨床的利益が得られました。アバプリチニブは、これらの患者の第一選択療法と見なされるべきです。
背景：PDGFRA D842V変異は、胃腸間質腫瘍（GIST）の5〜10％で発生し、以前に承認されたチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）はこの突然変異に対して不活性です。その結果、患者は予後不良です。この患者集団におけるアバプリチニブの有効性と長期的な安全性の最新の分析を提示します。 方法：ナビゲーター（NCT02508532）、2部構成のオープンラベル、用量エスカレーション/用量拡張フェーズI研究で、切除不可能なGISTの成人患者を登録しました。PDGFRA D842V変異GISTの患者は、全体的な安全集団内の事前に指定されたサブグループであり、これには1回以上のアヴァプリチニブ用量を受けた患者が含まれていました。一次エンドポイントは、全体的な回答率（ORR）およびアバプリチニブの安全性プロファイルでした。二次エンドポイントは、臨床利益率（CBR）、応答期間（DOR）、および無増悪生存（PFS）でした。全生存（OS）は探索的エンドポイントでした。 結果：2015年10月7日から2020年3月9日の間に、250人の患者が安全人口に登録しました。56人の患者がPDGFRA D842V集団に含まれ、11人はtki-naïveでした。データのカットオフでは、追跡の中央値は27.5か月でした。安全性プロファイルは、全体的な安全性とPDGFRA D842Vの集団に匹敵しました。PDGFRA D842V集団では、最も頻繁な有害事象は吐き気（38 [68％]患者）と下痢（37 [66％]）であり、32人（57％）の患者で認知効果が発生しました。ORRは91％（51/56人の患者）でした。CBRは98％（55/56人の患者）でした。DORの中央値は27.6か月でした（95％信頼区間[CI]：17.6-NOT-NOTに到達した[NR]）。PFSの中央値は34.0か月（95％CI：22.9-NR）でした。OSの中央値に達しませんでした。 結論：Avapritinibを使用したPDGFRA D842V変異GISTをターゲットにすると、管理可能な安全性プロファイルを備えた前例のない耐久性のある臨床的利益が得られました。アバプリチニブは、これらの患者の第一選択療法と見なされるべきです。
BACKGROUND: PDGFRA D842V mutations occur in 5-10% of gastrointestinal stromal tumours (GISTs), and previously approved tyrosine kinase inhibitors (TKIs) are inactive against this mutation. Consequently, patients have a poor prognosis. We present an updated analysis of avapritinib efficacy and long-term safety in this patient population. METHODS: NAVIGATOR (NCT02508532), a two-part, open-label, dose-escalation/dose-expansion phase I study, enrolled adult patients with unresectable GISTs. Patients with PDGFRA D842V-mutant GIST were a prespecified subgroup within the overall safety population, which included patients who received ≥1 avapritinib dose. Primary end-points were overall response rate (ORR) and avapritinib safety profile. Secondary end-points were clinical benefit rate (CBR), duration of response (DOR) and progression-free survival (PFS). Overall survival (OS) was an exploratory end-point. RESULTS: Between 7 October 2015 and 9 March 2020, 250 patients enrolled in the safety population; 56 patients were included in the PDGFRA D842V population, 11 were TKI-naïve. At data cut-off, median follow-up was 27.5 months. Safety profile was comparable between the overall safety and PDGFRA D842V populations. In the PDGFRA D842V population, the most frequent adverse events were nausea (38 [68%] patients) and diarrhoea (37 [66%]), and cognitive effects occurred in 32 (57%) patients. The ORR was 91% (51/56 patients). The CBR was 98% (55/56 patients). The median DOR was 27.6 months (95% confidence interval [CI]: 17.6-not reached [NR]); median PFS was 34.0 months (95% CI: 22.9-NR). Median OS was not reached. CONCLUSION: Targeting PDGFRA D842V-mutant GIST with avapritinib resulted in an unprecedented, durable clinical benefit, with a manageable safety profile. Avapritinib should be considered as first-line therapy for these patients.
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