インスリン抵抗性とインスリンシグナル伝達経路の単一遺伝子変異によって引き起こされるインスリン感受性誇張されたインスリン感受性

インスリン感受性の遺伝的基礎は複数の遺伝子の変動によって決定されますが、単一遺伝子の変異はそのような感度の深い変化を引き起こす可能性があります。インスリン受容体遺伝子（INSR）の変異 - トリガーA型インスリン抵抗性、Rabson-Mendenhall、またはDonohue症候群、およびホスホイノシチド3-キノーゼ（PIK3R1）のP85α調節サブユニットの遺伝子の変異（PIK3R1）。プロテインキナーゼAKT2（AKT2）またはTBC1ドメインファミリーメンバー4（TBC1D4）の遺伝子の機能喪失変異は、重度のインスリン抵抗性のあるファミリーで同定されています。インスリン受容体シグナル伝達をマイナスに調節し、ヌーナン症候群を生じさせるタンパク質チロシンホスファターゼ非受容体11型（PTPN11）の遺伝子の機能獲得変異は、この症候群を示すヌーナン症候群を生み出します。ホスホイノシチド3-キナーゼ（PIK3CA）のP110α触媒サブユニットの遺伝子の機能獲得変異は、分節の過成長または巨頭脳症の個人で同定されており、その一部は自発性低血糖も明らかにしています。AKT2の機能獲得変異は、再発性低血糖症の個人でも発見されました。インスリンシグナル伝達のもう1つの陰性調節因子であるホスファターゼおよびテンシンホモログ（PTEN）の遺伝子の機能喪失変異は、インスリンの誇張された代謝作用に関連してカウデン症候群を引き起こします。したがって、インスリンシグナル伝達に関連する遺伝子のそのような変異を持つ個人の臨床症状は、人体におけるそのような遺伝子の本質的な機能に関する洞察を提供します。

Whereas the genetic basis of insulin sensitivity is determined by variation in multiple genes, mutations of single genes can give rise to profound changes in such sensitivity. Mutations of the insulin receptor gene (INSR)-which trigger type A insulin resistance, Rabson-Mendenhall, or Donohue syndromes-and those of the gene for the p85α regulatory subunit of phosphoinositide 3-kinase (PIK3R1), which give rise to SHORT syndrome, are the most common and second most common causes, respectively, of single-gene insulin resistance. Loss-of-function mutations of the genes for the protein kinase Akt2 (AKT2) or for TBC1 domain family member 4 (TBC1D4) have been identified in families with severe insulin resistance. Gain-of-function mutations of the gene for protein tyrosine phosphatase nonreceptor type 11 (PTPN11), which negatively regulates insulin receptor signaling, give rise to Noonan syndrome, and some individuals with this syndrome manifest insulin resistance. Gain-of-function mutations of the gene for the p110α catalytic subunit of phosphoinositide 3-kinase (PIK3CA) have been identified in individuals with segmental overgrowth or megalencephaly, some of whom also manifest spontaneous hypoglycemia. A gain-of-function mutation of AKT2 was also found in individuals with recurrent hypoglycemia. Loss-of-function mutations of the gene for phosphatase and tensin homolog (PTEN), another negative regulator of insulin signaling, give rise to Cowden syndrome in association with exaggerated metabolic actions of insulin. Clinical manifestations of individuals with such mutations of genes related to insulin signaling thus provide insight into the essential function of such genes in the human body.