小児における新しい周術期のマルチドースメタドンベースのマルチモーダル鎮痛戦略は、安全で低い鎮痛血液メタドンレベルを達成し、最小限の副作用でオピオイド節約鎮痛を可能にします

背景：長時間作用型のオピオイドである術中のメタドンは、術後鎮痛にますます使用されていますが、子供の最適なメタドン投与戦略はまだ不明です。術中メタドンの単一の大量用量の使用は、小児でのオピオイドの総使用の一貫性のない減少と悪影響のために議論の余地があります。私たちは最近、術中および術後のメタドンの少量の繰り返し投与量が持続的な鎮痛と呼吸抑制なしにオピオイドの使用を減少させることを実証しました。この研究の目的は、複数の小型メタドン戦略の薬物動態、有効性、および安全性を特徴付けることでした。 方法：特発性脊柱側osionまたはペクタス掘削症（PE）修復のために後部脊髄融合（PSF）を受けている青少年（PE）は、術中（0.1 mg/kg、最大5 mg）を受け取り、術後に12時間ごとに術後、マルチモーダル肛門プロトコルで3-5用量で12時間ごとに術後12時間血液サンプルは術後72時間まで収集され、R-メタドンとS-メタドン、2-エチリデン-1,5-ジメチル-3,3,3,3,3,3-ジフェニルピロリデン（EDDP）代謝物、およびアルファ-1酸糖タンパク質（AAG）について分析しました。一次メタドン結合タンパク質。エナンチオマー、総メタドン、およびAAGレベルのピークおよびトラフ濃度は、疼痛スコア、術後吐き気と嘔吐（PONV）、呼吸抑制、QT間隔の延長などの臨床結果と相関していました。 結果：研究集団には38人の子供（10.8-17.9歳）が含まれていました：25 PSFおよび13人のPE患者がいます。総メタドンピーク血漿濃度の中央値は24.7（四分位範囲[IQR]、19.2-40.8）ng/mlで、トラフの中央値は4.09（IQR、2.74-6.4）ng/mLでした。AAG濃度は、手術後48時間後にほぼ2倍になりました（中央値= 193.9、IQR = 86.3-279.5 µg/ml）から術中レベル（中央値= 87.4、IQR = 70.6-115.8 µg/ml; P <.001）、およびAAGの変化の変化術中から術後48時間まで、R-EDDP（p <.001）レベル、S-EDDP（p <.001）レベル、および疼痛スコア（p = .008）と術後相関していました。オピオイドの使用量の中央値は最小限でした、0.66（IQR、0.59-0.75）mg/kgモルヒネ等価物/d。呼吸抑制（95％ウィルソンの二項自信、0-0.09）または臨床的に重要なQT延長（中央値= 9、IQR = -10〜28ミリ秒）は発生しませんでした。PONVは12人の患者で発生し、モルヒネ等価線量と相関していました（p = .005）。 結論：新規の複数の小さな周術期メタドンの用量は、安全性および低血液メタドンレベルをもたらし、呼吸抑制に以前に関連する閾値である<100 ng/mLをもたらしました。マルチモーダルレジメンでのこのメタドン投与は、術後の呼吸抑制と長期の修正QT（QTC）のないマルチモーダル術後鎮痛の前の時代からの歴史的に説明された最小鎮痛濃度のメタドン濃度よりも低血液メタドン鎮痛濃度をもたらしました。このメタドン投与戦略の安全性と有効性をさらに研究するには、より大きな研究が必要です。

BACKGROUND: Intraoperative methadone, a long-acting opioid, is increasingly used for postoperative analgesia, although the optimal methadone dosing strategy in children is still unknown. The use of a single large dose of intraoperative methadone is controversial due to inconsistent reductions in total opioid use in children and adverse effects. We recently demonstrated that small, repeated doses of methadone intraoperatively and postoperatively provided sustained analgesia and reduced opioid use without respiratory depression. The aim of this study was to characterize pharmacokinetics, efficacy, and safety of a multiple small-dose methadone strategy. METHODS: Adolescents undergoing posterior spinal fusion (PSF) for idiopathic scoliosis or pectus excavatum (PE) repair received methadone intraoperatively (0.1 mg/kg, maximum 5 mg) and postoperatively every 12 hours for 3-5 doses in a multimodal analgesic protocol. Blood samples were collected up to 72 hours postoperatively and analyzed for R-methadone and S-methadone, 2-ethylidene-1,5-dimethyl-3,3-diphenylpyrrolidene (EDDP) metabolites, and alpha-1 acid glycoprotein (AAG), the primary methadone-binding protein. Peak and trough concentrations of enantiomers, total methadone, and AAG levels were correlated with clinical outcomes including pain scores, postoperative nausea and vomiting (PONV), respiratory depression, and QT interval prolongation. RESULTS: The study population included 38 children (10.8-17.9 years): 25 PSF and 13 PE patients. Median total methadone peak plasma concentration was 24.7 (interquartile range [IQR], 19.2-40.8) ng/mL and the median trough was 4.09 (IQR, 2.74-6.4) ng/mL. AAG concentration almost doubled at 48 hours after surgery (median = 193.9, IQR = 86.3-279.5 µg/mL) from intraoperative levels (median = 87.4, IQR = 70.6-115.8 µg/mL; P < .001), and change of AAG from intraoperative period to 48 hours postoperatively correlated with R-EDDP (P < .001) levels, S-EDDP (P < .001) levels, and pain scores (P = .008). Median opioid usage was minimal, 0.66 (IQR, 0.59-0.75) mg/kg morphine equivalents/d. No respiratory depression (95% Wilson binomial confidence, 0-0.09) or clinically significant QT prolongation (median = 9, IQR = -10 to 28 milliseconds) occurred. PONV occurred in 12 patients and was correlated with morphine equivalent dose (P = .005). CONCLUSIONS: Novel multiple small perioperative methadone doses resulted in safe and lower blood methadone levels, <100 ng/mL, a threshold previously associated with respiratory depression. This methadone dosing in a multimodal regimen resulted in lower blood methadone analgesia concentrations than the historically described minimum analgesic concentrations of methadone from an era before multimodal postoperative analgesia without postoperative respiratory depression and prolonged corrected QT (QTc). Larger studies are needed to further study the safety and efficacy of this methadone dosing strategy.