連続的な流れキラルアミンラセミ化は、連続的に再循環する動的ジアステレオマーの結晶化に適用されます

新しい動的なジアステレオマーの結晶化方法が開発されました。そこでは、母液が継続的に分離され、固定層触媒上でラセミ化され、解像度の修正リサイクル（R3）プロセスで結晶化機に再循環されます。ラセミ化を結晶化から分離すると、競合する触媒をその場で使用する問題が克服されます。[IRCP*I2] 2スクラム触媒の共有結合を通じて、固定床触媒を与えるために樹脂の固体サポートを王したことを通じて、連続的なラセミ化が達成されました。1つの三次およびさまざまな二次的な光学濃縮アミンは、居住時間が結晶化と互換性がある（2.25〜30分）、効率的にレース化されています。触媒は、均一なアナログよりも低い代謝回転（TOF）を示していますが、再利用とともに、許容可能な離職数（TON）（最大4907）を与える長い寿命（40リサイクル、190時間）を示します。N-メチルアミンのラセミ化中のメチルアミンのゆっくりした放出は、触媒を不活性化することがわかった。これは、水酸を使用して部分的に活性化することができる。R3プロセスでは、より可溶性のジアステレオマーを継続的に除去し、より溶けやすいものの供給を通じて動的結晶化が達成されます。ジアステレオマーの溶解度が決定され、差は解像度の速度と相関していますが、ラセミ化、結晶の成長、溶解の速度によっても影響を受けます。単純なジアステレオームの結晶化だけよりも高い分解能（S =収率×D.E。）で、マンデル酸（MA）とジトルオイル酸化青酸（DTTA）を使用して、さまざまな環状および非環式アミン塩を分解しました。解決能力を比較すると、解像度はバッチよりもR3プロセスで1.6〜44倍効果的でしたが、1つのケースは悪化しました。これをさらに調査することで、異常な熱力学的スイッチング挙動が明らかになりました。RAC-N-メチルフェンエチルアミンは、最初は（S、S） - バイ - アルキルアンモニウム酒石酸結晶として分離されましたが、時間が経つにつれて同等の（R、S）塩がなりました。熱、混合、濃度、化学量論、および播種条件はすべて、困難な解像度試薬にのみ関連するスイッチング挙動の開始に影響を与えることがわかりました。

A new, dynamic diastereomeric crystallization method has been developed, in which the mother liquors are continuously separated, racemized over a fixed-bed catalyst, and recirculated to the crystallizer in a resolution-racemization-recycle (R3) process. Separating the racemization from crystallization overcomes problems of using catalysts in situ, that suffer conflicting sets of conditions, inhibition, and separation. Continuous racemization has been achieved through the covalent attachment of [IrCp*I2]2 SCRAM catalyst to Wang resin solid support to give a fixed-bed catalyst. One tertiary and a variety of secondary optically enriched amines have been racemized efficiently, with residence times compatible with the crystallization (2.25-30 min). The catalyst demonstrates lower turnover (TOF) than the homogeneous analogue but with reuse shows a long lifetime (e.g., 40 recycles, 190 h) giving acceptable turnover number (TON) (up to 4907). The slow release of methylamine during racemization of N-methyl amines was found to inactivate the catalyst, which could be partially reactivated using hydroiodic acid. Dynamic crystallization is achieved in the R3 process through the continual removal of the more soluble diastereomer and supply of the less soluble one. The solubility of the diastereomers was determined, and the difference correlates to the rate of resolution but is also affected by the rates of racemization, crystal growth, and dissolution. A variety of cyclic and acyclic amine salts were resolved using mandelic acid (MA) and ditoluoyl tartaric acid (DTTA) with higher resolvability (S = yield × d.e.) than the simple diastereomeric crystallization alone. Comparing resolvabilities, resolutions were 1.6-44 times more effective with the R3 process than batch, though one case was worse. Further investigation of this revealed an unusual thermodynamic switching behavior: rac-N-methylphenethylamine was initially resolved as an (S,S)-bis-alkylammonium tartrate crystal but over time became the equivalent (R,S) salt. Thermal, mixing, concentration, stoichiometry, and seeding conditions were all found to affect the onset of the switching behavior which is only associated with difunctional resolving reagents.