未分化リンパ腫キナーゼ阻害剤に対する耐性：敵を知っていることは、勝った戦いの半分です

未分類のリンパ腫キナーゼ（ALK）転座は、非小細胞肺癌（NSCLC）患者の限られたサブセットにおける腫瘍形成の原因です。近年、これらの患者の結果は、特異的かつ非常に活性な標的療法の開発と臨床的利用可能性により改善されました[すなわち、次世代チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）]：ALK+患者は、より強力な阻害剤の前フロントで治療すると印象的な結果に達しています。平均中央値の無増悪生存期間（MPFS）は約35か月です。しかし、薬物圧力下では、癌細胞は耐性を発症し、患者は最終的に進行します。固有または獲得抵抗の複数のメカニズムが広範囲に特徴付けられています。あまり強力ではないALK阻害剤（ALKI）様クリゾチニブのようなものは、通常、二次的なキナーゼ内変異の大きなスペクトルを誘導する傾向があります。ただし、これらの変化は、複数のアルキの連続投与後にも観察される場合があります。注目すべきことに、新生物細胞は、関連する分子イベントとして、細胞間質の相互作用、並列シグナル伝達経路の活性化、細胞内の下流の適応、および組織学的再形成を含む無数のさまざまなメカニズムを介してALKを回避する可能性があります。多くの場合、これらの現象は限られた数の症例に限定されているか、患者固有のものであることさえあるため、治療戦略の開発を妨げます。その結果、特定の耐性メカニズムの認識が臨床機会に翻訳されることはめったにありません。ALK+患者の管理は劇的に変化し、治療中にこの疾患の根底にある分子生物学を解読することは最も重要なことです。TKIに対する耐性の岩盤は、診断後、組織または/および液体生検を介して再特徴付けられる必要がある別の疾患に直面することです。耐性表現型を駆動する分子経路を理解することで、私たちが対処しているものを知る機会が与えられ、経験的アプローチを選択するのではなく、これらの患者の最良の標的治療を適切に定義するのに役立ちます。

Anaplastic lymphoma kinase (ALK) translocations are responsible of neoplastic transformation in a limited subset of non-small cell lung cancer (NSCLC) patients. In recent years outcomes of these patients improved due to the development and clinical availability of specific and extremely active targeted therapies [i.e., next-generation Tyrosine Kinase Inhibitors (TKI)]: ALK+ patients are now reaching impressive results when treated with more potent inhibitors upfront with an average median progression-free survival (mPFS) around 35 months. However, under drug pressure, cancer cells develop resistance and patients eventually progress. Multiple mechanisms of intrinsic or acquired resistance have been extensively characterized. Less potent ALK inhibitors (ALKi)-like crizotinib-usually tend to induce a large spectrum of secondary intra-kinase mutations; however, these alterations may be observed also after sequential administration of multiple ALKi. Noteworthy, neoplastic cells may evade ALK targeting through a myriad of different mechanisms involving cell-stroma interaction, activation of parallel signaling pathways, intracellular downstream adaptation and histological reshaping, as relevant molecular events. Often these phenomena are restricted to a limited number of cases or even can be patient-specific, thus hindering the development of therapeutic strategies largely applicable. Consequently, the recognition of specific resistance mechanisms seldom translates in clinical opportunities. Management of ALK+ patients is drastically changed and deciphering the molecular biology underlying this disease during treatment is of paramount relevance. The bedrock of resistance to TKI is that, after the diagnosis, we face with a different disease that needs to be re-characterized through tissue or/and liquid biopsies. Understanding molecular pathways driving the resistant phenotype will give us the chance to know what we are dealing with and, rather than choose an empirical approach, will help us to properly define the best targeted treatment for these patients.