Tisagenlecleucel Car T細胞療法後の凝固障害の監視と管理のための実用的なガイドライン

サイトカイン放出症候群（CRS）は、キメラ抗原受容体T細胞（CAR-T）療法に関連する全身性炎症反応です。重度の場合、CRSは凝固障害およびヒポフィブリノゲン血症に関連する可能性があります。ElianaおよびEnsign試験からの再発または耐火性B細胞急性リンパ芽球性白血病を有する137人の患者において、Tisagenlecleucel療法後のCRS関連凝固障害に関するグローバルな多施設経験を紹介します。これらの試験には、CRS関連凝固障害中のフィブリノーゲン補充のための臨床ガイドラインが含まれていました。補充を必要とするヒポフィブリノゲン血症は、重度のCRS患者でのみ観察されました。交換を必要とする患者の割合が高いのは、交換を必要としなかった患者と比較して、10歳未満でした。23人の患者がヒポフィブリノゲン血症（<1.5 g/L）の補充を受けました。そのうち9は、顕著なヒポフィブリノゲン血症（<1 g/L）を発症しました。非常に低いフィブリノーゲンレベル（<1 g/L）は、最大CRS（n = 1）の前、最大CRS（n = 7）、およびCRS改善（n = 1）で患者で記録されました。低原性線維血症は最も臨床的に有意な凝固障害でしたが、一部の患者はプロトロンビン時間を長期にわたって発達させ、部分的な血栓植物時間を活性化し、国際的な正規化比を増加させ、出血のリスクをさらに高めました。ヒポフィブリノゲン血症は、フィブリノーゲン濃縮液または凍結沈降物の補充を使用して効果的に管理されました。重度の（グレード4）出血イベントはまれでした（n = 2）。CAR-T試験のフィブリノーゲン補充の経験的ガイドラインに従って、CRS関連の凝固障害は、CAR-T試験のフィブリノーゲン補充の経験的ガイドラインに従って管理可能です。凍結沈降物が確実に利用できない場合は、フィブリノーゲン濃縮物を使用する必要があります。中程度または重度のCRS患者のフィブリノーゲンレベルの監視は、致命的な出血イベントを避けるために不可欠です。これらの試験は、www.clinicaltrials.govに＃nct02435849および＃nct02228096として登録されました。

Cytokine release syndrome (CRS) is a systemic inflammatory response associated with chimeric antigen receptor T-cell (CAR-T) therapies. In severe cases, CRS can be associated with coagulopathy and hypofibrinogenemia. We present our global multicenter experience with CRS-associated coagulopathy after tisagenlecleucel therapy in 137 patients with relapsed or refractory B-cell acute lymphoblastic leukemia from the ELIANA and ENSIGN trials. These trials included clinical guidelines for fibrinogen replacement during CRS-associated coagulopathy. Hypofibrinogenemia requiring replacement was observed only in patients with severe CRS. A higher percentage of patients who required replacement were <10 years old, compared with those who did not require replacement. Twenty-three patients received replacement for hypofibrinogenemia (<1.5 g/L); 9 of them developed marked hypofibrinogenemia (<1 g/L). Very low fibrinogen levels (<1 g/L) were documented in patients before maximal CRS (n = 1), during maximal CRS (n = 7), and at CRS improvement (n = 1). Although hypofibrinogenemia was the most clinically significant coagulopathy, some patients also developed prolonged prothrombin time and activated partial thromboplastin time and increased international normalized ratio, further increasing the risk of bleeding. Hypofibrinogenemia was effectively managed using fibrinogen concentrate or cryoprecipitate replacement; severe (grade 4) bleeding events were rare (n = 2). CRS-associated coagulopathy with hypofibrinogenemia is manageable according to empiric guidelines of fibrinogen replacement for CAR-T trials. Fibrinogen concentrate should be used when cryoprecipitate is not reliably available. Monitoring fibrinogen levels in patients with moderate or severe CRS is essential for avoiding potentially fatal bleeding events. These trials were registered at www.clinicaltrials.gov as #NCT02435849 and #NCT02228096.