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壊れやすいX関連の震え/運動失調症候群（FXTAS）は、FMR1の5'utr内にある55〜200 cggの繰り返しの拡大によって引き起こされる進行性神経変性障害です。miRNAの処理。CGGリピートは、細胞および動物モデルおよび患者研究で報告されているミトコンドリアおよび核機能に影響を与える毒性ポリグリシン含有タンパク質Fmrpolygにも翻訳されます。miRNAを含む核エンコードされた小さな非コードRNAは、ミトコンドリアに輸送されます。ただし、FXTASの病因におけるミトコンドリアmiRNAの役割は理解されていません。ここでは、拡大したCGGリピートとミトコンドリア機能の調節におけるそれらの意味を発現するHEK293細胞のミトコンドリアmiRNAを分析しました。CGG予時的を発現するHEK293細胞からの小さなRNAの次世代シーケンス（NGS）データの分析は、細胞miRNAのレベルの低下とミトコンドリア（MITO-MIRS）とのmiRNAの関連性の変化パターンを示しました。このようなMITO-MIRの中で、miR-320Aは、Ago2（Argonaute-2）に続いて液滴デジタルPCR（DDPCR）のマイトプラストとRNA免疫沈降で非常に濃縮されていました。これは、miR-320AがAgo2および緩和と閉鎖と複合体を形成する可能性があることを示唆しました。最後に、CGG順列を発現する細胞におけるmiR-320a模倣物のトランスフェクションは、ミトコンドリア機能を回復し、細胞死を救います。全体として、この研究は、ミトコンドリアに対するmiRNAの転座の変化と、FXTAS病理学におけるmiR-320Aの役割を明らかにしています。
壊れやすいX関連の震え/運動失調症候群（FXTAS）は、FMR1の5'utr内にある55〜200 cggの繰り返しの拡大によって引き起こされる進行性神経変性障害です。miRNAの処理。CGGリピートは、細胞および動物モデルおよび患者研究で報告されているミトコンドリアおよび核機能に影響を与える毒性ポリグリシン含有タンパク質Fmrpolygにも翻訳されます。miRNAを含む核エンコードされた小さな非コードRNAは、ミトコンドリアに輸送されます。ただし、FXTASの病因におけるミトコンドリアmiRNAの役割は理解されていません。ここでは、拡大したCGGリピートとミトコンドリア機能の調節におけるそれらの意味を発現するHEK293細胞のミトコンドリアmiRNAを分析しました。CGG予時的を発現するHEK293細胞からの小さなRNAの次世代シーケンス（NGS）データの分析は、細胞miRNAのレベルの低下とミトコンドリア（MITO-MIRS）とのmiRNAの関連性の変化パターンを示しました。このようなMITO-MIRの中で、miR-320Aは、Ago2（Argonaute-2）に続いて液滴デジタルPCR（DDPCR）のマイトプラストとRNA免疫沈降で非常に濃縮されていました。これは、miR-320AがAgo2および緩和と閉鎖と複合体を形成する可能性があることを示唆しました。最後に、CGG順列を発現する細胞におけるmiR-320a模倣物のトランスフェクションは、ミトコンドリア機能を回復し、細胞死を救います。全体として、この研究は、ミトコンドリアに対するmiRNAの転座の変化と、FXTAS病理学におけるmiR-320Aの役割を明らかにしています。
Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome (FXTAS) is a progressive neurodegenerative disorder caused by an expansion of 55 to 200 CGG repeats located within 5'UTR of FMR1.These CGG repeats are transcribed into RNAs, which sequester several RNA binding proteins and alter the processing of miRNAs. CGG repeats are also translated into a toxic polyglycine-containing protein, FMRpolyG, that affects mitochondrial and nuclear functions reported in cell and animal models and patient studies. Nuclear-encoded small non-coding RNAs, including miRNAs, are transported to mitochondria; however, the role of mitochondrial miRNAs in FXTAS pathogenesis is not understood. Here, we analyzed mitochondrial miRNAs from HEK293 cells expressing expanded CGG repeats and their implication in the regulation of mitochondrial functions. The analysis of next generation sequencing (NGS) data of small RNAs from HEK293 cells expressing CGG premutation showed decreased level of cellular miRNAs and an altered pattern of association of miRNAs with mitochondria (mito-miRs). Among such mito-miRs, miR-320a was highly enriched in mitoplast and RNA immunoprecipitation of Ago2 (Argonaute-2) followed by Droplet digital PCR (ddPCR)suggested that miR-320a may form a complex with Ago2 and mitotranscripts. Finally, transfection of miR-320a mimic in cells expressing CGG permutation recovers mitochondrial functions and rescues cell death. Overall, this work reveals an altered translocation of miRNAs to mitochondria and the role of miR-320a in FXTAS pathology.
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