コンドロイチン硫酸N-アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼ-2は、マクロファージグリコサミノグリカン鎖を変化させることにより、泡細胞形成とアテローム性動脈硬化症に影響を与えます

目的：コンドロイチン硫酸プロテオグリカンは、マクロファージグリコサミノグリカンと細胞外微小環境の主要成分です。アテローム発生におけるそれらの潜在的な役割を調べるために、マクロファージの敵細胞形成において、アテローム発生における硫酸コンドロイチングリコサミノグリカン生合成遺伝子の生物学的重要性を調査しました。アプローチと結果：CHGN-2欠損マウスは、グリコサミノグリカンの減少と短縮を示しました。CHGN-2 - / - /LDLR - / - （低密度リポタンパク質受容体）マウスは、CHGN-2+/+/LDLR - / - と同様の代謝表現型を示したにもかかわらず、西洋の食事を与えられた後、アテローム性動脈硬化性プラークを生成しませんでした。ごみ箱。マクロファージでは、CHGN-2発現がOxLDL（酸化LDL）の存在下で上方制御され、グリコサミノグリカンが大幅に増加したことを実証しました。フォーム細胞形成は、マウス腹膜マクロファージとRAW264.7マクロファージ細胞株の両方でCHGN-2によって大幅に変化しました。機械的には、CHGN-2は細胞表面でのOxLDL結合を強化し、その結果、CD36-は重要なマクロファージ膜スカベンジャー受容体と差次的に調節されました。 結論：マクロファージ上のCHGN-2の変化は、おそらくLDLの蓄積に影響を与え、その後プラーク形成を加速します。これらの結果は、CHGN-2が将来の臨床翻訳に適した新しい治療標的であることを集合的に示唆しています。グラフィック要約：この記事では、グラフィックアブストラクトが利用できます。

OBJECTIVE: Chondroitin sulfate proteoglycans are the primary constituents of the macrophage glycosaminoglycan and extracellular microenvironment. To examine their potential role in atherogenesis, we investigated the biological importance of one of the chondroitin sulfate glycosaminoglycan biosynthesis gene, ChGn-2 (chondroitin sulfate N-acetylgalactosaminyltransferase-2), in macrophage foam cell formation. Approach and Results: ChGn-2-deficient mice showed decreased and shortened glycosaminoglycans. ChGn-2-/-/LDLr-/- (low-density lipoprotein receptor) mice generated less atherosclerotic plaque after being fed with Western diet despite exhibiting a metabolic phenotype similar to that of the ChGn-2+/+/LDLr-/- littermates. We demonstrated that in macrophages, ChGn-2 expression was upregulated in the presence of oxLDL (oxidized LDL), and glycosaminoglycan was substantially increased. Foam cell formation was significantly altered by ChGn-2 in both mouse peritoneal macrophages and the RAW264.7 macrophage cell line. Mechanistically, ChGn-2 enhanced oxLDL binding on the cell surface, and as a consequence, CD36-an important macrophage membrane scavenger receptor-was differentially regulated. CONCLUSIONS: ChGn-2 alteration on macrophages conceivably influences LDL accumulation and subsequently accelerates plaque formation. These results collectively suggest that ChGn-2 is a novel therapeutic target amenable to clinical translation in the future. Graphic Abstract: A graphic abstract is available for this article.