レンバチニブとペンブロリズマブの組み合わせは、未分化甲状腺癌の効果的な治療オプションです。

背景：未分化甲状腺癌（ATC）および転移性障害の低い甲状腺癌（PDTC）は、広範なマルチモーダル療法にもかかわらず、全生存率（OS）が不十分なまれな攻撃的な悪性腫瘍です。これらの腫瘍は非常に増殖性であり、分化した甲状腺癌と比較して腫瘍変異負荷（TMB）が頻繁に増加し、プログラムされたデスリガンド1（PD-L1）レベルの上昇と比較して頻繁に増加しています。これらの腫瘍特性は、レンバチニブなどの抗血管新生および抗増殖性マルチキナーゼ阻害剤、およびペンブロリズマブなどの免疫チェックポイント阻害剤に対する反応性を含む。患者と方法：レトロスペクティブ研究では、転移性ATCの6人の患者とPDTCの2人の患者を分析し、レンバチニブとペンブロリズマブの併用療法を受けました。レンバチニブは毎日14〜24 mgで開始され、3週間ごとに200 mgの固定用量でペンブロリズマブと組み合わされました。この組み合わせでの最大治療期間は40か月であり、6人のATC患者のうち3人がまだ治療中です。患者腫瘍は、全エクソームシーケンスとPD-L1発現レベル（腫瘍の割合スコア[TPS] 1-90％）によって特徴付けられました。結果：ATCS内の最高の全体的な反応（BOR）は、66％の完全寛解（4/6 cr）、16％安定疾患（1/6 SD）、および16％進行性疾患（1/6 PD）でした。PDTC内のBORは部分的な寛解でした（PR 2/2）。無増悪生存期間の中央値は、すべての患者で17.75ヶ月、ATCで16.5か月で、治療期間は1か月から40か月（1、4、11、15、19、25、27、および40か月）でした。グレードIII/IV毒性は、8人の患者のうち4人で発生し、レンバチニブの用量削減/中止を必要とします。OSの中央値は18.5ヶ月で、3人のATC患者は、治療開始時の転移疾患（UICCおよびIVC）にもかかわらず、再発なしでまだ生きています（40、27、および19か月）。長期（> 2年）または完全な反応（CRS）のすべての患者は、TMBまたはPD-L1 TPS> 50％を増加させました。結論：我々の結果は、レンバチニブとペンブロリズマブの組み合わせがATC/PDTC患者に安全で効果的であり、完全かつ長期的な寛解をもたらす可能性があることを示しています。併用治療は現在、ATC/PDTC患者の第II相臨床試験（未分化甲状腺癌レンバチニブペンブロリズマブ[ATLEP]）で体系的に検査されています。

Background: Anaplastic thyroid carcinoma (ATC) and metastatic poorly differentiated thyroid carcinomas (PDTCs) are rare aggressive malignancies with poor overall survival (OS) despite extensive multimodal therapy. These tumors are highly proliferative, with frequently increased tumor mutational burden (TMB) compared with differentiated thyroid carcinomas, and elevated programmed death ligand 1 (PD-L1) levels. These tumor properties implicate responsiveness to antiangiogenic and antiproliferative multikinase inhibitors such as lenvatinib, and immune checkpoint inhibitors such as pembrolizumab. Patients and Methods: In a retrospective study, we analyzed six patients with metastatic ATC and two patients with PDTC, who received a combination therapy of lenvatinib and pembrolizumab. Lenvatinib was started at 14-24 mg daily and combined with pembrolizumab at a fixed dose of 200 mg every three weeks. Maximum treatment duration with this combination was 40 months, and 3 of 6 ATC patients are still on therapy. Patient tumors were characterized by whole-exome sequencing and PD-L1 expression levels (tumor proportion score [TPS] 1-90%). Results: Best overall response (BOR) within ATCs was 66% complete remissions (4/6 CR), 16% stable disease (1/6 SD), and 16% progressive disease (1/6 PD). BOR within PDTCs was partial remission (PR 2/2). The median progression-free survival was 17.75 months for all patients, and 16.5 months for ATCs, with treatment durations ranging from 1 to 40 months (1, 4, 11, 15, 19, 25, 27, and 40 months). Grade III/IV toxicities developed in 4 of 8 patients, requiring dose reduction/discontinuation of lenvatinib. The median OS was 18.5 months, with three ATC patients being still alive without relapse (40, 27, and 19 months) despite metastatic disease at the time of treatment initiation (UICC and stage IVC). All patients with long-term (>2 years) or complete responses (CRs) had either increased TMB or a PD-L1 TPS >50%. Conclusions: Our results implicate that the combination of lenvatinib and pembrolizumab might be safe and effective in patients with ATC/PDTC and can result in complete and long-term remissions. The combination treatment is now being systematically examined in a phase II clinical trial (Anaplastic Thyroid Carcinoma Lenvatinib Pembrolizumab [ATLEP]) in ATC/PDTC patients.