濃度-QTC単一腕研究の分析

濃度-QTC（C-QTC）モデリングは、フェーズ1の研究でますます使用されています。プラセボアームのない研究（片腕研究）の場合、Garnett et al。（https://doi.org/10.1007/S10928-017-9558-5）時間が一致したベースライン調整により、QTC間隔の日中変動の影響が最小限に抑えられ、モデルではカテゴリの時間効果が必要ないと述べています。ただし、前投与前のベースラインのみが利用可能な場合、日中の変動をどのように説明できるかは不明です。この研究では、モデルにカテゴリー時間効果を含めることが、QTC延長が24時間のΔQTCに基づいて関心濃度で評価され、δQTC（モデル由来の差でQTCの延長が評価されるかどうかを調整できるかどうかを調査しています（モデル由来の違いは濃度ゼロからのΔQTC）。カテゴリの時間効果がある場合とない場合とないモデルの動作特性を理解するために、腫瘍学の初期段階研究を考慮したさまざまなシナリオの下でシミュレーションを実施しました。C-QTC関係が線形である場合、カテゴリの時間効果のないモデルは、モデルパラメーターの偏りの推定値を提供し、QTC間隔の日中変動のパターンのパターンに応じて偽陰性率（FNR）の膨らみまたは低下したモデルが提供されますが、カテゴリー時間効果を持つモデルはバイアスを引き起こしませんでしたfnrsを制御しました。非線形のC-QTC関係の場合、カテゴリの時間効果を持つモデルを使用して作成されたΔΔQTC推定は堅牢ではありませんでした。したがって、前投与前のベースラインのみが利用可能な単一の腕の研究では、24時間でQTC測定値を収集し、カテゴリの時間効果を持つC-QTCモデルを使用して24時間の関心濃度でΔQTCを推定することをお勧めします。

Concentration-QTc (C-QTc) modeling is being increasingly used in phase 1 studies. For studies without a placebo arm (single arm studies), the scientific whitepaper by Garnett et al. ( https://doi.org/10.1007/s10928-017-9558-5 ) states that time-matched baseline adjustments may minimize the effect of diurnal variation in QTc intervals, and categorical time effects are not needed in the model. However, how diurnal variations can be accounted for when only pre-dose baselines are available is unclear. This research investigates whether including categorical time effects in the model can adjust diurnal variation in single arm studies with pre-dose baselines, where QTc prolongation is evaluated at a concentration of interest based on ΔQTc at 24 h and ΔΔQTc (a model-derived difference in ΔQTc from concentration zero). To understand the operating characteristics for the models with and without categorical time effects, simulations were conducted under various scenarios considering oncology early phase studies. When the C-QTc relationship is linear, models without categorical time effects provided biased estimates for model parameters and inflated or decreased false negative rates (FNRs) depending on the pattern of diurnal variations in QTc intervals, whereas models with categorical time effects caused no biases and controlled the FNRs. For non-linear C-QTc relationships, ΔΔQTc estimations made using the model with categorical time effects were not robust. Thus, for single arm studies where only pre-dose baselines are available, we recommend collecting QTc measurements at 24 h and estimating ΔQTc at a concentration of interest at 24 h using the C-QTc model with categorical time effects.