二次CNS関与を伴う拡散大型B細胞リンパ腫におけるマトリックスライス療法と自家造血幹細胞移植（Marietta）：国際的なシングルアーム、フェーズ2試験

背景：二次CNSリンパ腫は、びまん性大細胞リンパ腫の患者ではまれですが、潜在的に致命的なイベントです。二次CNSリンパ腫の患者における自家造血幹細胞移植（HSCT）によって統合された、集中的なCNS指向の化学免疫療法の活動と安全性を評価することを目指しました。 方法：この国際的なシングルアームのフェーズ2試験は、イタリア、英国、オランダ、スイスの24の病院で行われました。組織学的に診断された成人（18〜70歳）は、一次診断時または再発および東部協同組合腫瘍群のパフォーマンス状態で3つ以下の拡散大型B細胞リンパ腫とCNSの関与を伴う成人（Ritumxybababababababababababababababababababababababababababababababe375 mg/m2、静脈内注入、0日目、メトトレキサート3・5 g/m2、15分で最初の0・5 g/m2に続いて、3時間の静脈内注入で3 g/m2、1日目、シタラビン2 g/12時間ごとにM2、1時間の静脈内注入、2日目と3日目、Thiotepa 30 mg/m2、30分静脈注入、4日目）に続いて3コースの米（リツキシマブ375 mg/m2、1日目;エトポシド100 mg/60分間の60分間の静脈内注入、1、2、および3日目、1000 mlのIfosfamide 5 g/m2で1日500〜1000 mlで1日あたり1000 mlのIfosfamide 5 g/m2で、24時間の静脈内注入を伴う5 g/m2、2日目; 2日目;カルボプラチン領域1時間の静脈内注入で500 mL、2日目）およびカルムスチン - チオテパおよび自家HSCT（1〜2時間の注入、500 mLのグルコース5％溶液中のカルムスチン400 mg/m2、6日目。12時間、日 - 5日、-4）ごとに2時間注入した生理食塩水溶液中のチオテパ5 mg/kg。主要エンドポイントは、1年での無増悪生存でした。自家HSCT、応答期間、全生存期間、および安全性の前の全体的および完全な回答率は、二次エンドポイントでした。分析は、修正された治療意図集団にありました。この研究は、ClinicalTrials.gov、NCT02329080に登録されています。裁判は発生完了後に終了しました。データベースロックは2019年12月31日でした。 調査結果：2015年3月30日から2018年8月3日の間に、79人の患者が登録されました。75人の患者が評価可能でした。450の計画コースのうち319（71％）が配信されました。登録から1年間、主要エンドポイントが満たされ、42人の患者が無増悪の生存率58％; 95％CI 55-61）でした。49人の患者（65％; 95％CI 54-76）は、マトリックスリスの後に客観的な反応を示しました。29人（39％）が完全な反応を示しました。反応した37人の患者には、自家HSCTがありました。プログラムの終わりに、46人の患者（61％; 95％CI 51-71）が客観的な反応を示し、客観的反応の期間の中央値は26か月（IQR 16-37）でした。29か月の追跡期間の中央値（IQR 20-40）では、35人の患者が無増悪、33人が生きていて、2年の全生存率は46％（95％CI 39-53）でした。グレード3-4毒性は最も一般的に血液学的でした：75人の患者のうち46人（61％）、45人（60％）で血小板減少症、26人（35％）で貧血。79の重大な有害事象が42人（56％）の患者に記録されました。これらの79人のうち4人（5％）は、グラム陰性菌（治療関連の死亡率5％; 95％CI 0・07-9・93）によって引き起こされる敗血症のため致死でした。 解釈：Matrix-Rice Plus自己HSCTは、非常に不良予後のこの患者の集団で活動しており、許容毒性プロファイルを持っていました。 資金調達：Stand Up To Cancer Cancer Research UK、Swiss Cancer Research Foundation、Swiss Cancer League。

BACKGROUND: Secondary CNS lymphoma is a rare but potentially lethal event in patients with diffuse large B-cell lymphoma. We aimed to assess the activity and safety of an intensive, CNS-directed chemoimmunotherapy consolidated by autologous haematopoietic stem-cell transplantation (HSCT) in patients with secondary CNS lymphoma. METHODS: This international, single-arm, phase 2 trial was done in 24 hospitals in Italy, the UK, the Netherlands, and Switzerland. Adults (aged 18-70 years) with histologically diagnosed diffuse large B-cell lymphoma and CNS involvement at the time of primary diagnosis or at relapse and Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status of 3 or less were enrolled and received three courses of MATRix (rituximab 375 mg/m2, intravenous infusion, day 0; methotrexate 3·5 g/m2, the first 0·5 g/m2 in 15 min followed by 3 g/m2 in a 3 h intravenous infusion, day 1; cytarabine 2 g/m2 every 12 h, in 1 h intravenous infusions, days 2 and 3; thiotepa 30 mg/m2, 30 min intravenous infusion, day 4) followed by three courses of RICE (rituximab 375 mg/m2, day 1; etoposide 100 mg/m2 per day in 500-1000 mL over a 60 min intravenous infusion, days 1, 2, and 3; ifosfamide 5 g/m2 in 1000 mL in a 24 h intravenous infusion with mesna support, day 2; carboplatin area under the curve of 5 in 500 mL in a 1 h intravenous infusion, day 2) and carmustine-thiotepa and autologous HSCT (carmustine 400 mg/m2 in 500 mL glucose 5% solution in a 1-2 h infusion, day -6; thiotepa 5 mg/kg in saline solution in a 2 h infusion every 12 h, days -5 and -4). The primary endpoint was progression-free survival at 1 year. Overall and complete response rates before autologous HSCT, duration of response, overall survival, and safety were the secondary endpoints. Analyses were in the modified intention-to-treat population. This study is registered with ClinicalTrials.gov, NCT02329080. The trial ended after accrual completion; the database lock was Dec 31, 2019. FINDINGS: Between March 30, 2015, and Aug 3, 2018, 79 patients were enrolled. 75 patients were assessable. 319 (71%) of the 450 planned courses were delivered. At 1 year from enrolment the primary endpoint was met, 42 patients were progression free (progression-free survival 58%; 95% CI 55-61). 49 patients (65%; 95% CI 54-76) had an objective response after MATRix-RICE, 29 (39%) of whom had a complete response. 37 patients who responded had autologous HSCT. At the end of the programme, 46 patients (61%; 95% CI 51-71) had an objective response, with a median duration of objective response of 26 months (IQR 16-37). At a median follow-up of 29 months (IQR 20-40), 35 patients were progression-free and 33 were alive, with a 2-year overall survival of 46% (95% CI 39-53). Grade 3-4 toxicity was most commonly haematological: neutropenia in 46 (61%) of 75 patients, thrombocytopenia in 45 (60%), and anaemia in 26 (35%). 79 serious adverse events were recorded in 42 (56%) patients; four (5%) of those 79 were lethal due to sepsis caused by Gram-negative bacteria (treatment-related mortality 5%; 95% CI 0·07-9·93). INTERPRETATION: MATRix-RICE plus autologous HSCT was active in this population of patients with very poor prognosis, and had an acceptable toxicity profile. FUNDING: Stand Up To Cancer Campaign for Cancer Research UK, the Swiss Cancer Research foundation, and the Swiss Cancer League.