ヒトTMEM41Bを含む膜貫通タンパク質の大規模ファミリーの構造と機能のシリコ予測

背景：計算構造生物学の最近の進歩は、以前に特性化されていないタンパク質を理解する機会を開きました。タンパク質データバンクにおける膜貫通タンパク質の過小表現は、構造と機能に光を当てるために、新しい高度なバイオインフォマティクス方法を適用する必要性を強調しています。この研究は、PFAMドメインPF09335（ 'Snare_assoc'/'VTT'/'TVP38'/'DEDA'）を含む膜貫通タンパク質のファミリーに焦点を当てています。著名なメンバーの1人であるTMEM41Bは、オートファゴソーム形成の初期段階に関与していることが示されており、マウス胚発生に不可欠であり、SARS-COV-2のウイルス宿主因子として特定されています。方法：進化的共分散由来の情報を使用して、AB initioモデルを構築および検証し、ドメイン境界予測を作成し、ローカルな構造的特徴を推測しました。結果：TMEM41Bとそのホモログの構造バイオインフォマティクス分析の結果は、進化的共分散データではっきりと見えるタンデムリピートが含まれているが、シーケンス分析によってはるかに少ないタンデムリピートが含まれていることを示しました。さらに、共分散分析による他の予測データの相互参照は、内部反復が2倍の回転対称性を特徴としていることを示しました。TMEM41BとホモログのAB initioモデリングは、これらの構造予測を強化します。TMEM41bに存在すると予測される局所構造的特徴も、Cl-/H +アンチポーターに存在していました。結論：この研究の結果は、TMEM41Bとそのホモログが、まだ特徴的​​でない基質のトランスポーターであり、輸送メカニズムとしてH +アンチポーター活性を使用することを強く指摘しています。

Background: Recent strides in computational structural biology have opened up an opportunity to understand previously uncharacterised proteins.  The under-representation of transmembrane proteins in the Protein Data Bank highlights the need to apply new and advanced bioinformatics methods to shed light on their structure and function.  This study focuses on a family of transmembrane proteins containing the Pfam domain PF09335 ('SNARE_ASSOC'/ 'VTT '/'Tvp38'/'DedA'). One prominent member, Tmem41b, has been shown to be involved in early stages of autophagosome formation and is vital in mouse embryonic development as well as being identified as a viral host factor of SARS-CoV-2. Methods: We used evolutionary covariance-derived information to construct and validate ab initio models, make domain boundary predictions and infer local structural features.  Results: The results from the structural bioinformatics analysis of Tmem41b and its homologues showed that they contain a tandem repeat that is clearly visible in evolutionary covariance data but much less so by sequence analysis.  Furthermore, cross-referencing of other prediction data with covariance analysis showed that the internal repeat features two-fold rotational symmetry.  Ab initio modelling of Tmem41b and homologues reinforces these structural predictions.  Local structural features predicted to be present in Tmem41b were also present in Cl -/H + antiporters.  Conclusions: The results of this study strongly point to Tmem41b and its homologues being transporters for an as-yet uncharacterised substrate and possibly using H + antiporter activity as its mechanism for transport.