結核の治療のためにピラジナミドを最適化します

ピラジナミドは、結核を治すのに必要な治療期間を短縮する強力な滅菌剤です。結核のための新規および既存の薬物と相乗的です。治療期間をさらに短縮する潜在的な役割と同様に、安全性を最適化するピラジナミドの用量は不確実です。麻薬動態データ、sput培養、および安全性実験室の結果は、結核試験（TBTC）研究27および28およびPAN--からの結核性研究結果からまとめられました。アフリカ抗結核抗生物質（パナセア）マルチアームマルチステージ結核（MAMS-TB）、参加者がリファンピシン（10-35 mg・kg-1の範囲）、ピラジンアミド（範囲の範囲）を投与された多施設2相2試験の評価のためのアフリカンコンソーシアム20-30 mg・kg-1）、2つのコンパニオンドラッグ。ピラジンアミドの薬物動態系標的性力学（PK-PD）および薬物動態毒性分析を実施しました。TBTC研究（n = 77）、より高いピラジンアミド最大濃度（CMAX）は、培養変換（TTCC）の時間より短い時間（TTCC）およびより高い確率2-2-2-2-2-2-2-2-2-月の培養変換（p値<0.001）。パラメトリックの生存分析では、関係は地理的に変化し、アフリカ人の参加者よりも非アフリカ人の間で見られるより急なPK-PD関係を伴うことが示されました。パナセアMAMS-TB（n = 363）では、ピラジナミドCmaxが増加し、曲線下のリファンピシン領域によって変化するにつれてTTCCが減少しました（p値<0.01）。モデリングとシミュレーションは、非常に高用量のピラジンアミド（> 4500 mg）またはピラジナミドとリファンピシンの両方を増加させることが、治療の短縮に関連する標的に到達するために必要であることを示唆しました。すべての試験を組み合わせて、肝臓の毒性はまれでした（グレード3以上の肝臓機能テスト（LFT）で3.9％）、ピラジナミドCMAXとLFTレベルの間には関係が見られませんでした。ただし、ピラジナミドのみを最適化するだけで、結核治療の短縮を可能にするのに十分ではありません。むしろ、リファンピシンの用量は並行して増加する必要があります。

Pyrazinamide is a potent sterilising agent that shortens the treatment duration needed to cure tuberculosis. It is synergistic with novel and existing drugs for tuberculosis. The dose of pyrazinamide that optimises efficacy while remaining safe is uncertain, as is its potential role in shortening treatment duration further.Pharmacokinetic data, sputum culture, and safety laboratory results were compiled from Tuberculosis Trials Consortium (TBTC) studies 27 and 28 and Pan-African Consortium for the Evaluation of Antituberculosis Antibiotics (PanACEA) multi-arm multi-stage tuberculosis (MAMS-TB), multi-centre phase 2 trials in which participants received rifampicin (range 10-35 mg·kg-1), pyrazinamide (range 20-30 mg·kg-1), plus two companion drugs. Pyrazinamide pharmacokinetic-pharmacodynamic (PK-PD) and pharmacokinetic-toxicity analyses were performed.In TBTC studies (n=77), higher pyrazinamide maximum concentration (Cmax) was associated with shorter time to culture conversion (TTCC) and higher probability of 2-month culture conversion (p-value<0.001). Parametric survival analyses showed that relationships varied geographically, with steeper PK-PD relationships seen among non-African than African participants. In PanACEA MAMS-TB (n=363), TTCC decreased as pyrazinamide Cmax increased and varied by rifampicin area under the curve (p-value<0.01). Modelling and simulation suggested that very high doses of pyrazinamide (>4500 mg) or increasing both pyrazinamide and rifampicin would be required to reach targets associated with treatment shortening. Combining all trials, liver toxicity was rare (3.9% with grade 3 or higher liver function tests (LFT)), and no relationship was seen between pyrazinamide Cmax and LFT levels.Pyrazinamide's microbiological efficacy increases with increasing drug concentrations. Optimising pyrazinamide alone, though, is unlikely to be sufficient to allow tuberculosis treatment shortening; rather, rifampicin dose would need to be increased in parallel.