BBSのマウスモデルは、BBS5変異の発達的および恒常性効果を識別し、新しい下垂体異常を識別します

一次繊毛は、ほとんどの哺乳類細胞タイプに存在する重要な感覚およびシグナル伝達コンパートメントです。これらの特殊な構造は、機能を実行するために、細胞の残りの部分と比較してユニークなシグナル伝達タンパク質組成を必要とします。毛様体構造とシグナル伝達の欠陥は、繊毛症として知られている幅広い障害のグループをもたらします。1つの繊毛症であるBardet-Biedl症候群（BBS; Omim 209900）は、多様な臨床的特徴を示しています。その多くは、胚発生と出生後の両方の生命の両方の毛様体シグナル伝達の欠陥に起因しています。たとえば、患者は、感覚的および認知的欠損とともに、肥満、多発性、性腺機能低下、発達遅延、骨格異常を示しますが、これらの表現型の多くでは、発達的な起源であることが不確実です。BBSタンパク質のサブセットは、膜タンパク質の輸送を繊毛内外で媒介する原因となるコアBBSOME複合体に組み立てられ、感覚的でシグナル伝達ハブとして確立されます。ここでは、BBS5の予測された先天性ヌル変異と条件付き（BBS5FLOX/FLOX）対立遺伝子である標的LACZ遺伝子トラップ対立遺伝子（BBS5 - / - ）に起因するBBSの2つの新しいマウスモデルについて説明します。BBS5 - / - マウスは、離乳前の致死性頭蓋顔面および骨格欠陥の増加、心室腫瘍、不妊症、下垂体異常の増加からなる複雑な表現型を発症します。条件付き対立遺伝子を利用して、男性の出生率の欠陥、心室腫瘍、下垂体の異常は、出生後7日前にBBS5が破壊された場合にのみ存在することを示します。対照的に、BBS5の変異は、BBS5の損失の年齢とは無関係に肥満をもたらします。

Primary cilia are critical sensory and signaling compartments present on most mammalian cell types. These specialized structures require a unique signaling protein composition relative to the rest of the cell to carry out their functions. Defects in ciliary structure and signaling result in a broad group of disorders collectively known as ciliopathies. One ciliopathy, Bardet-Biedl syndrome (BBS; OMIM 209900), presents with diverse clinical features, many of which are attributed to defects in ciliary signaling during both embryonic development and postnatal life. For example, patients exhibit obesity, polydactyly, hypogonadism, developmental delay and skeletal abnormalities along with sensory and cognitive deficits, but for many of these phenotypes it is uncertain, which are developmental in origin. A subset of BBS proteins assembles into the core BBSome complex, which is responsible for mediating transport of membrane proteins into and out of the cilium, establishing it as a sensory and signaling hub. Here, we describe two new mouse models for BBS resulting from a targeted LacZ gene trap allele (Bbs5-/-) that is a predicted congenital null mutation and conditional (Bbs5flox/flox) allele of Bbs5. Bbs5-/- mice develop a complex phenotype consisting of increased pre-weaning lethality craniofacial and skeletal defects, ventriculomegaly, infertility and pituitary anomalies. Utilizing the conditional allele, we show that the male fertility defects, ventriculomegaly and pituitary abnormalities are only present when Bbs5 is disrupted prior to postnatal day 7, indicating a developmental origin. In contrast, mutation of Bbs5 results in obesity, independent of the age of Bbs5 loss.