マウスと人間の鉄代謝におけるピエゾ1の役割

鉄の過負荷は進行性臓器の損傷を引き起こし、関節炎、肝臓の損傷、心不全に関連しています。鉄レベルの上昇は、個人の1％〜5％に存在します。ただし、鉄の過負荷は監視されており、診断されていません。鉄の恒常性に影響を与える遺伝的要因が出現しています。遺伝性lec球細胞症の個人、機械感受性piezo1イオンチャネルの機能獲得（GOF）変異を持つまれな障害である個人は、年齢発症鉄の過負荷を発症します。マウスにおけるGOF Piezo1対立遺伝子の構成的またはマクロファージ発現が、鉄調節因子ヘプシジンのレベルを破壊し、鉄の過負荷を引き起こすことを示します。さらに、Piezo1はマクロファージの食作用活性とその後の赤血球回転の重要な調節因子であることを示しています。驚くべきことに、アフリカ系の3分の1に存在する軽度のGOFピエゾ1対立遺伝子であるE756DELは、血漿鉄の増加と強く関連していることがわかります。私たちの研究は、マクロファージの機械伝導を鉄の代謝と結び付け、アフリカ系アメリカ人の鉄レベルの増加の遺伝的危険因子を特定しています。

Iron overload causes progressive organ damage and is associated with arthritis, liver damage, and heart failure. Elevated iron levels are present in 1%-5% of individuals; however, iron overload is undermonitored and underdiagnosed. Genetic factors affecting iron homeostasis are emerging. Individuals with hereditary xerocytosis, a rare disorder with gain-of-function (GOF) mutations in mechanosensitive PIEZO1 ion channel, develop age-onset iron overload. We show that constitutive or macrophage expression of a GOF Piezo1 allele in mice disrupts levels of the iron regulator hepcidin and causes iron overload. We further show that PIEZO1 is a key regulator of macrophage phagocytic activity and subsequent erythrocyte turnover. Strikingly, we find that E756del, a mild GOF PIEZO1 allele present in one-third of individuals of African descent, is strongly associated with increased plasma iron. Our study links macrophage mechanotransduction to iron metabolism and identifies a genetic risk factor for increased iron levels in African Americans.