RNAi治療薬の生理学的ベースの薬物動態（PBPK）モデリング：機会と課題

生理学的にベースの薬物動態（PBPK）モデリングは、医薬品開発と規制レビューのさまざまな段階で多くの実証されたアプリケーションを持つ強力なツールです。RNA干渉（RNAI）ベースの治療法は、独自の薬物動態特性と作用機序を持つ薬物のクラスです。パイプラインでRNAi治療が増え、市場に到達することで、この分野ではかなりの量の積極的な研究があり、学際的なアプローチが必要です。RNAI治療薬のPBPKモデルの適用は初期段階にあり、この新しいクラスの薬物の開発を促進するための有用性はまだ完全に評価されていません。この観点から、RNAI治療の効率的な開発と承認をサポートするために使用されている現在の計算モデリングアプローチのいくつかについて簡単に説明します。PBPKモデル開発の考慮事項は、小分子とモノクローナル抗体などの大分子との間の相対的なコンテキストと、RNAI治療薬に適用される両方で強調されています。さらに、PBPKモデリングの他の認識された手段と、これらの化学モダリティのPBPKモデル開発における予見可能な課題のいくつかを利用する見込みについて簡単に説明します。最後に、RNAI治療薬のPBPKモデル開発の潜在的な応用の調査が提供されます。これらの予備的な考えが、関連部門の科学者間の対話を開始して、RNAI治療薬のPBPKモデリングの価値を調べるのに役立つことを願っています。このような評価は、将来の実践を標準化し、RNAI治療開発プログラムを強化するための適切なガイダンス開発をサポートするのに役立ちます。

Physiologically based pharmacokinetic (PBPK) modeling is a powerful tool with many demonstrated applications in various phases of drug development and regulatory review. RNA interference (RNAi)-based therapeutics are a class of drugs that have unique pharmacokinetic properties and mechanisms of action. With an increasing number of RNAi therapeutics in the pipeline and reaching the market, there is a considerable amount of active research in this area requiring a multidisciplinary approach. The application of PBPK models for RNAi therapeutics is in its infancy and its utility to facilitate the development of this new class of drugs is yet to be fully evaluated. From this perspective, we briefly discuss some of the current computational modeling approaches used in support of efficient development and approval of RNAi therapeutics. Considerations for PBPK model development are highlighted both in a relative context between small molecules and large molecules such as monoclonal antibodies and as it applies to RNAi therapeutics. In addition, the prospects for drawing upon other recognized avenues of PBPK modeling and some of the foreseeable challenges in PBPK model development for these chemical modalities are briefly discussed. Finally, an exploration of the potential application of PBPK model development for RNAi therapeutics is provided. We hope these preliminary thoughts will help initiate a dialogue between scientists in the relevant sectors to examine the value of PBPK modeling for RNAi therapeutics. Such evaluations could help standardize the practice in the future and support appropriate guidance development for strengthening the RNAi therapeutics development program.