SVCT2の転写抑制におけるp53の役割

SVCT2、ナトリウム依存性ビタミンC輸送体2は、あらゆる種類の細胞にアスコルビン酸（ビタミンCおよびアスコルビン酸とも呼ばれる）をユニークに輸送します。ビタミンCは、食事を通じて得られなければならない必須栄養素であり、血漿レベルは輸送体の活動によって厳しく調節されます。ビタミンCは抗酸化防御に重要な役割を果たし、ホルモン合成、酸素検知、コラーゲン合成、エピジェネティックな経路を可能にする多くの酵素の補因子です。SVCT2にはさまざまな機能がありますが、その発現/活動の調節はよく理解されていません。SVCT2プロモーター内で、転写因子結合部位予測ツールを使用してP53結合部位を見つけました。この研究では、p53が近位（〜185から-171 bp）および遠位（〜-1800〜-1787 bp）P53応答性要素（pre）、クロマチン免疫沈降要素を結合することにより、SVCT2転写を直接抑制できることを示しています。アッセイは、プレバウンドP53がコアプレスターヒストンデオセチラーゼ3（HDAC3）と相互作用し、ヒストンAC-H4の脱アセチル化を引き起こし、SVCT2の転写サイレンシングをもたらすことを示しました。全体として、我々のデータは、p53が、多数の必須組織細胞タイプの原形質膜を横切って、食事由来のアスコルビン酸の重要な輸送体であるSVCT2の強力な転写抑制因子であることを示唆しています。

SVCT2, Sodium-dependent Vitamin C Transporter 2, uniquely transports ascorbic acid (also known as vitamin C and ascorbate) into all types of cells. Vitamin C is an essential nutrient that must be obtained through the diet and plasma levels are tightly regulated by transporter activity. Vitamin C plays an important role in antioxidant defenses and is a cofactor for many enzymes that enable hormone synthesis, oxygen sensing, collagen synthesis and epigenetic pathways. Although SVCT2 has various functions, regulation of its expression/activity remains poorly understood. We found a p53-binding site, within the SVCT2 promoter, using a transcription factor binding-site prediction tool. In this study, we show that p53 can directly repress SVCT2 transcription by binding a proximal- (~-185 to -171 bp) and a distal- (~-1800 to -1787 bp) p53-responsive element (PRE), Chromatin immunoprecipitation assays showed that PRE-bound p53 interacts with the corepressor-histone deacetylase 3 (HDAC3), resulting in deacetylation of histones Ac-H4, at the proximal promoter, resulting in transcriptional silencing of SVCT2. Overall, our data suggests that p53 is a potent transcriptional repressor of SVCT2, a critical transporter of diet-derived ascorbic acid, across the plasma membranes of numerous essential tissue cell types.