生物発見に適用するための活性状態GSタンパク質共役受容体を安定化できるジェネリックGタンパク質ペプチド模倣薬の開発

Gタンパク質共役受容体（GPCR）は、現代医学で中心的な役割を果たす膜タンパク質の重要なグループを表しています。残念ながら、コンフォメーションの乱交は、受容体の最大集団が基底立体構造を採用するため、GPCRの完全な治療的搾取を妨げ、その後アゴニスト創薬プログラムのスクリーンに挑戦します。ここでは、β2アドレナリン受容体（β2AR）およびドーパミン1受容体（D1R）の活性状態を安定化するGタンパク質の能力を模倣できる一連のペプチド模倣薬について説明します。断片ベースのスクリーニングの取り組み中に、GSタンパク質のα5ヘリックスのこれらの（UN）制約ペプチド類似体は、検査されたGPCRのアゴニズム前インプリントフラグメントを特定することができ、そのため、それらは一般的なツールとして行動し、エンゲージメントを可能にします。アゴニストの割り当てられたディスカバリープログラムで。

G protein-coupled receptors (GPCRs) represent an important group of membrane proteins that play a central role in modern medicine. Unfortunately, conformational promiscuity hampers full therapeutic exploitation of GPCRs, since the largest population of the receptor will adopt a basal conformation, which subsequently challenges screens for agonist drug discovery programs. Herein, we describe a set of peptidomimetics able to mimic the ability of G proteins in stabilizing the active state of the β2 adrenergic receptor (β2 AR) and the dopamine 1 receptor (D1R). During fragment-based screening efforts, these (un)constrained peptide analogues of the α5 helix in Gs proteins, were able to identify agonism pre-imprinted fragments for the examined GPCRs, and as such, they behave as a generic tool, enabling an engagement in agonist earmarked discovery programs.