ヒト線維芽細胞から放出される乳酸は、NiプレートからのNi溶出を促進する

医療機器からのNiイオンの溶出は、炎症と毒性を誘発します。NIワイヤからのNiイオンの溶出により、COX-2発現が誘導され、乳酸産生の増加が誘発されたが、乳酸がNiイオンのさらなる溶出に関与しているかどうかは不明のままであることを以前に報告しました。この研究では、ヒト線維芽細胞の細胞株であるKMST-6を使用して、ニーイオンが乳酸放出を増加させる分子メカニズムと、ニオンの溶出の促進における乳酸の役割を調べました。KMST-6細胞をNIプレート上でインキュベートするか、NICL2（1 mM）で刺激した場合、グルコーストランスポーター1（GLUT1）、ヘキソキナーゼ2（HK2）、および乳酸デヒドロゲナーゼA（LDHA）の発現、および乳酸の放出は強化。これらの遺伝子のNICL2（1 mM）誘導発現は、低酸素誘導因子-1α（HIF-1α）阻害剤PX-478（10-25μM）によって阻害されました。プロリルヒドロキシラーゼドメイン（PHD）阻害剤であるロキサドスタットによる細胞の刺激は、これらの遺伝子の発現、乳酸放出、および10μMでのニオンの溶出を増加させました。モノカルボン酸トランスポーター4（MCT4）阻害剤であるシロシソピンは、ロキサドスタット処理細胞からの乳酸放出を阻害し、10μMで細胞によるニジオンの溶出を減少させました。最後に、シロシソピン（10μM）は、Niプレートからの細胞によるNiイオンの溶出を減少させました。これらの結果は、金属からのニーイオンの溶出がHIF-1αを介した遺伝子発現を介した乳酸の産生を促進し、さらなる除去を引き起こすことを示唆しています。したがって、NiイオンはNi溶出の肯定的なフィードバックメカニズムを示し、このステップは、金属デバイスからの金属溶出を保護するために潜在的に標的にされる可能性があります。

Elution of Ni ions from medical devices induces inflammation and toxicity. We previously reported that elution of Ni ions from Ni wires induced COX-2 expression and increased lactate production, but whether lactate is involved in the further elution of Ni ions remains unclear. In this study, using KMST-6, a human fibroblast cell line, we examined the molecular mechanisms by which Ni ions increase lactate release and the role of lactate in enhancing the elution of Ni ions. When KMST-6 cells were incubated on a Ni plate or stimulated with NiCl2 (1 mM), the expression of glucose transporter 1 (GLUT1), hexokinase 2 (HK2), and lactate dehydrogenase A (LDHA), and the release of lactate were enhanced. The NiCl2 (1 mM)-induced expression of these genes was inhibited by a hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α) inhibitor, PX-478 (10-25 μM). Stimulation of cells with a prolyl hydroxylase domain (PHD) inhibitor, roxadustat, increased the expression of these genes, lactate release, and elution of Ni ions at 10 μM. A monocarboxylate transporter-4 (MCT4) inhibitor, syrosingopine, inhibited lactate release from roxadustat-treated cells and reduced the elution of Ni ions by the cells at 10 μM. Finally, syrosingopine (10 μM) reduced the elution of Ni ions by the cells from the Ni plate. These results suggest that elution of Ni ions from metals promotes the production of lactate via HIF-1α-mediated gene expression and causes further Ni elution. Thus, Ni ions show a positive feedback mechanism of Ni elution, and this step may be potentially targeted to protect against metal elution from metal devices.