抗がん治療薬のための新しい触媒トポイソメラーゼII阻害剤の発見

DNAトポイソメラーゼII（TOP2）の毒物阻害剤は、DNA損傷を誘導することにより癌細胞死を引き起こす臨床的に使用される薬物であり、この作用メカニズムは、二次悪性腫瘍や心毒性などの深刻な副作用にも関連しています。対照的に、Top2触媒阻害剤はDNA損傷が限られており、細胞毒性が低く、癌細胞の増殖を抑制するのに効果的です。彼らは将来の抗がん療法になることを求められてきました。ここでは、新しいTop2触媒阻害剤の発見について説明します。DNA結合ドメインのTop2タンパク質の新しい麻薬可能なポケットをドッキング部位として使用して、Zinc15ライブラリから約600万分子を必ずスクリーニングしました。リード化合物であるT60は、Top2タンパク質を結合し、Top2がDNAとの相互作用を破壊する触媒Top2阻害剤であると特徴付けられ、DNA切断はありません。細胞毒性は低いが、癌細胞の増殖と異種移植片の成長を強く阻害します。T60はまた、アンドロゲン受容体活性と前立腺癌細胞の成長を阻害します。これらの結果は、T60が新しい抗がん剤にさらに発展できる有望な候補化合物であることを示しています。

Poison inhibitors of DNA topoisomerase II (TOP2) are clinically used drugs that cause cancer cell death by inducing DNA damage, which mechanism of action is also associated with serious side effects such as secondary malignancy and cardiotoxicity. In contrast, TOP2 catalytic inhibitors induce limited DNA damage, have low cytotoxicity, and are effective in suppressing cancer cell proliferation. They have been sought after to be prospective anticancer therapies. Herein the discovery of new TOP2 catalytic inhibitors is described. A new druggable pocket of TOP2 protein at its DNA binding domain was used as a docking site to virtually screen ~6 million molecules from the ZINC15 library. The lead compound, T60, was characterized to be a catalytic TOP2 inhibitor that binds TOP2 protein and disrupts TOP2 from interacting with DNA, resulting in no DNA cleavage. It has low cytotoxicity, but strongly inhibits cancer cell proliferation and xenograft growth. T60 also inhibits androgen receptor activity and prostate cancer cell growth. These results indicate that T60 is a promising candidate compound that can be further developed into new anticancer drugs.