マウスのオレキシン受容体拮抗薬によるナルコレプシー様症状の誘導

オレキシン/ヒポクレチンは、オレキシン受容体タイプ-1（OX1R）および2型（OX2R）に結合することにより、覚醒を促進および安定させる視床下部神経ペプチドです。オレキシン作動性シグナル伝達の破壊は、マウス、ラット、犬、および人間の睡眠障害ナルコレプシーをもたらします。オレキシン受容体拮抗薬suvorexantは、ox1rとox2rの両方をブロックすることにより、睡眠を促進します。Suvorexantは、実験動物やヒト患者では容認されているため、不眠症の治療のために臨床的に承認されていますが、オレキシン受容体拮抗薬が明白なナルコレプシー様症状を誘発しない理由についての論理的な疑問が残っています。ここでは、急性および慢性抑制剤が、マウスにカタプレキシーを誘発することなく、急性眼球運動（REM）と非激しい眼球運動（NREM）の両方の睡眠を促進することを示しています。興味深いことに、慢性的な耐毒剤はOX2R mRNAを増加させ、オレキシンmRNAとペプチドレベルを低下させます。マウスがsuvorexantで慢性的に治療され、1週間のウォッシュアウトの後に拮抗薬と再挑戦すると、チョコレート投与によって悪化するカタプレキシーと睡眠発症REM（sorem）が観察されます。脳オレキシンレベルが低いヘテロ接合オレキシンノックアウトマウスは、急性補助投与後にカタプレキシーとソレムを示します。さらに、ストレスのない（一時的に麻酔された）条件下でチョコレートと共同投与すると、急性補助剤が野生型マウスにカタプレキシーとソレムを誘導することができます。まとめると、これらの結果は、suvorexantがオレキシン合成を阻害し、特定の条件下でマウスのナルコレプシー様症状に感受性をもたらすことを示唆しています。

Orexins/hypocretins are hypothalamic neuropeptides that promote and stabilize wakefulness by binding to the orexin receptor type-1 (OX1R) and type-2 (OX2R). Disruption of orexinergic signaling results in the sleep disorder narcolepsy in mice, rats, dogs, and humans. The orexin receptor antagonist suvorexant promotes sleep by blocking both OX1R and OX2R. Whereas suvorexant has been clinically approved for the treatment of insomnia because it is well tolerated in experimental animals as well as in human patients, a logical question remains as to why orexin receptor antagonists do not induce overt narcolepsy-like symptoms. Here we show that acute and chronic suvorexant promotes both rapid eye movement (REM) and non-rapid eye movement (NREM) sleep without inducing cataplexy in mice. Interestingly, chronic suvorexant increases OX2R mRNA and decreases orexin mRNA and peptide levels, which remain low long after termination of suvorexant administration. When mice are chronically treated with suvorexant and then re-challenged with the antagonist after a 1-week washout, however, cataplexy and sleep-onset REM (SOREM) are observed, which are exacerbated by chocolate administration. Heterozygous orexin knockout mice, with lower brain orexin levels, show cataplexy and SOREM after acute suvorexant administration. Furthermore, we find that acute suvorexant can induce cataplexy and SOREM in wild-type mice when co-administered with chocolate under stress-free (temporally anesthetized) conditions. Taken together, these results suggest that suvorexant can inhibit orexin synthesis resulting in susceptibility to narcolepsy-like symptoms in mice under certain conditions.