下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチドは、接触過敏症における皮膚樹状細胞機能を促進する

背景：感覚神経は、pru尿症の誘導を通じて皮膚局所炎症を間接的に調節し、局所免疫細胞に作用することにより直接調節します。感覚神経がどのように皮膚の獲得免疫応答に影響するかについての根本的なメカニズムは明らかにされていない。 目的：この研究の目的は、皮膚後天性免疫応答における皮膚免疫細胞に対する末梢神経の効果を調査することを目的としています。 方法：樹脂毒素誘発感覚神経除神経の非存在下または存在下での遅延型過敏症のマウスモデルとして、接触過敏症（CHS）応答を分析しました。CHSで耳の厚さの測定、フローサイトメトリック分析、およびmRNA発現分析を実施しました。 結果：CHS応答は、CHSの感作段階で除神経されたマウスで減衰しました。神経ペプチドをスクリーニングすることにより、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド（PACAP）mRNA発現が、除神経後、背側根神経節で減少したことがわかりました。PACAPの投与により、樹脂毒素処理マウスにおける減衰CHS応答が回復し、PACAPの薬理学的阻害がCHSを抑制しました。皮膚抑制リンパ節のフローサイトメトリック分析により、皮膚樹状細胞の移動と成熟が除神経されたマウスとPACAP拮抗薬治療マウスの両方で減少することが示されました。樹状細胞Sのケモカイン受容体CCR7およびCXCR4の発現は、in vitroでPACAPの添加により増強されました。 結論：これらの発見は、神経ペプチドPACAPが感作段階で皮膚樹状細胞機能を誘導することによりCHS応答の発生を促進することを示しています。

BACKGROUND: Sensory nerves regulate cutaneous local inflammation indirectly through induction of pruritus and directly by acting on local immune cells. The underlying mechanisms for how sensory nerves influence cutaneous acquired immune responses remain to be clarified. OBJECTIVE: This study aimed to explore the effect of peripheral nerves on cutaneous immune cells in cutaneous acquired immune responses. METHODS: We analyzed contact hypersensitivity (CHS) responses as a murine model of delayed-type hypersensitivity in absence or presence of resiniferatoxin-induced sensory nerve denervation. We conducted ear thickness measurements, flow cytometric analyses, and mRNA expression analyses in CHS. RESULTS: CHS responses were attenuated in mice that were denervated during the sensitization phase of CHS. By screening neuropeptides, we found that pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP) mRNA expression was decreased in the dorsal root ganglia after denervation. Administration of PACAP restored attenuated CHS response in resiniferatoxin-treated mice, and pharmacological inhibition of PACAP suppressed CHS. Flow cytometric analysis of skin-draining lymph nodes showed that cutaneous dendritic cell migration and maturation were reduced in both denervated mice and PACAP antagonist-treated mice. The expression of chemokine receptors CCR7 and CXCR4 of dendritic cell s was enhanced by addition of PACAP in vitro. CONCLUSION: These findings indicate that a neuropeptide PACAP promotes the development of CHS responses by inducing cutaneous dendritic cell functions during the sensitization phase.