内因性および外因性脳由来の神経栄養因子は、高塩充填高血圧ラットの脳卒中発症の病因に極めて重要な役割を果たします

脳由来の神経栄養因子（BDNF）は、複数の神経血管疾患、特にストローク後の回復に神経保護効果があることが知られています。一方、BDNFは、脳卒中発症の主要な危険因子の1つである血圧（BP）を増加させることを報告しました。脳卒中発症に対する矛盾する影響を明確にするために、脳卒中の開始に関連する内因性BDNFの発現を調べました。さらに、脳卒中の発症および全死因死に対する外因性中心BDNFの効果を、高塩食を持つ高血圧ラットの二次オブジェクトとしてのBPとしての全死因死亡率を調査しました。実験1では、男性の自発的な高血圧性脳卒中発生ラット（SHRSP）に、28日間まで0.3％（n = 8）または8％（n = 22）ナトリウム食（NA）を与えました。8％NAのSHRSPは、脳卒中発症の有意な増加、全死因死亡、反応性星状細胞のアップレギュレーション、および血液脳関門の破壊を示しました。8％NaのラットのBDNFは有意に上方制御され、主に反応性星状細胞で発現されましたが、リン酸化トロポミオシン関連キナーゼBは豊富なBDNFによって変化しませんでした。実験2では、雄のSHRSPを2.1μg/日BDNF（n = 10）またはビヒクル（リン酸バッファー生理食塩水; n = 10）の連続性脳室内注射で処理し、24日間で8％NAを与えました。外因性の中央BDNFは、BPと心拍数の有意な増加を誘発し、車両グループと比較してより高い脳卒中発症および全死因死亡率を示しました。本研究は、内因性BDNFが神経保護に関係なく脳卒中開始に関連して反応性星状細胞で有意に産生されることを実証した。さらに、外因性の中心BDNFは、交感神経活動に関連する可能性のあるBPを増加させ、高血圧ラットの予後に好ましくない効果をもたらしました。BDNFは依然として神経血管疾患の治療の良い候補である可能性があるため、高血圧患者はBDNFの臨床試験でBPの上昇のケアを必要とすることを示唆しています。

Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) is known to have neuroprotective effects on multiple neurovascular diseases especially poststroke recovery. On the other hand, BDNF reported to increase blood pressure (BP) which is one of the major risk factors for stroke onset. To clarify the conflicting effects on stroke onset, we examined the expression of endogenous BDNF in relation to stroke onset. In addition, we explored the effect of exogenous central BDNF against stroke onset and all-cause mortality as the primary endpoint and BP as the secondary object in hypertensive rats with high-salt diet. In experiment 1, male spontaneously hypertensive stroke-prone rats (SHRSP) were fed a 0.3% (n = 8) or an 8% (n = 22) sodium diet (Na) through 28 days. The SHRSP with 8% Na showed significant increase of stroke onset, all-cause mortality, upregulation of reactive astrocytes, and disruption of blood-brain barrier. BDNF in the rats with 8% Na was significantly upregulated and mainly expressed in reactive astrocytes, whereas phosphorylated tropomyosin-related kinase B did not change by the rich BDNF. In experiment 2, male SHRSP were treated with continuous intracerebroventricular injection of 2.1 μg/day BDNF (n = 10) or the vehicle (Phosphate buffer saline; n = 10) and fed an 8% Na through 24 days. Exogenous central BDNF induced significant increase of BP and heart rate, and exhibited higher stroke onset and all-cause mortality compared with vehicle group. The present study demonstrated that endogenous BDNF were significantly produced in reactive astrocytes in relation to stroke onset regardless of neuroprotection. In addition, exogenous central BDNF increased BP which might be associated with sympathetic nerve activity and provided unfavorable effects on the prognosis of hypertensive rats. As BDNF is still potentially a good candidate for the treatment of neurovascular diseases, we suggest that hypertensive patients need care for the elevation of BP in the clinical trials of BDNF.