マクロファージPHACTR1の欠乏は、エフェロサイトーシスを損ない、アテローム性動脈硬化プラーク壊死を促進します

アポトーシス細胞（ACS）がマクロファージによるアクチンを介したエンゼーションを通じてクリアされ、二次壊死を防ぎ、炎症を抑制し、解像度を促進するエフェロサイトーシス。エフェロサイトーシス障害は、冠動脈疾患（CAD）の根底にある病因である臨床的に危険な壊死性アテローム性動脈硬化プラークの形成を促進します。phactr1をコードする遺伝子のイントロンには、CADに関連する共通のバリアントであるRS9349379（a> g）が含まれています。Phactr1はアクチン結合タンパク質であるため、RS9349379リスク対立遺伝子がマクロファージでPHACTR1発現が低い場合、リスク対立遺伝子を障害のあるエフェロサイトーシスを介してCADに結び付ける可能性があると推論しました。ここでは、RS9349379-G/gが、RS9349379-A/aと比較して、ヒト単球由来のマクロファージおよびヒトアテローム性動脈硬化性病変マクロファージのPHACTR1のレベルが低いこととエフェロサイトーシス障害と関連していることを示しています。ヒトおよびマウスのマクロファージにおけるPHACTR1のサイレンシングは、ACエン科学を危険にさらし、造血給餌LDLR - / - マウスが造血を標的に標的にしたマウスは、病変壊死症の障害を示し、プラーク壊死の増加、および薄い線維上限の薄い線維のキャップの増加を示します。機械的には、PHACTR1は、AC巻き込みに必要なミオシン軽鎖（MLC）の脱リン酸化を防止しました。要約すると、RS9349379-GはPHACTR1を下げました。これは、ホスホ-MLCを低下させることにより、妥協したエフェロサイトーシスです。したがって、RS9349379-Gは、少なくとも部分的には、アテローム性動脈硬化性病変マクロファージエフェロサイトーシスを損なうことにより、CADリスクに寄与する可能性があります。

Efferocytosis, the process through which apoptotic cells (ACs) are cleared through actin-mediated engulfment by macrophages, prevents secondary necrosis, suppresses inflammation, and promotes resolution. Impaired efferocytosis drives the formation of clinically dangerous necrotic atherosclerotic plaques, the underlying etiology of coronary artery disease (CAD). An intron of the gene encoding PHACTR1 contains rs9349379 (A>G), a common variant associated with CAD. As PHACTR1 is an actin-binding protein, we reasoned that if the rs9349379 risk allele G causes lower PHACTR1 expression in macrophages, it might link the risk allele to CAD via impaired efferocytosis. We show here that rs9349379-G/G was associated with lower levels of PHACTR1 and impaired efferocytosis in human monocyte-derived macrophages and human atherosclerotic lesional macrophages compared with rs9349379-A/A. Silencing PHACTR1 in human and mouse macrophages compromised AC engulfment, and Western diet-fed Ldlr-/- mice in which hematopoietic Phactr1 was genetically targeted showed impaired lesional efferocytosis, increased plaque necrosis, and thinner fibrous caps - all signs of vulnerable plaques in humans. Mechanistically, PHACTR1 prevented dephosphorylation of myosin light chain (MLC), which was necessary for AC engulfment. In summary, rs9349379-G lowered PHACTR1, which, by lowering phospho-MLC, compromised efferocytosis. Thus, rs9349379-G may contribute to CAD risk, at least in part, by impairing atherosclerotic lesional macrophage efferocytosis.