グルカゴン様ペプチド1受容体アゴニスト（GLP1RA）曝露と2型糖尿病における結果：集団ベースの観察研究の系統的レビュー

はじめに：グルカゴン様ペプチド1受容体アゴニスト（GLP1RAS）は、2型糖尿病（T2D）の治療のために認可されています。それらは、広範なランダム化比較試験（RCT）で、安全性（心血管（CV）の観点から）および効果的（血糖の観点から、場合によってはCVイベントを減らす）であることが示されています。ただし、これらの調査結果の一般化可能性（RCT参加の資格がない）および非CVの安全性に関する懸念は残っています。有効性のために、人口ベースの薬物疫学研究は、RCTの調査結果の調査結果をより広範な集団に確認および拡張し、通常、RCTが動力を与えられていない安全性をより詳細に調査できます。 方法：疫学（MOOSE）ガイドラインにおける観察研究のメタ分析に従って、GLP1RAの有効性と安全性を調査する集団ベースの研究の事前に計画および登録された（Prospero登録CRD42020165720）系統的レビューを行いました。 結果：GLP1RAクラス、エクセナチドおよびリラグルチド（治療効果の推定値推定値が特定された唯一の個々の薬物）への曝露、心血管疾患（CVD（CVD）への曝露を調査して、合計22の研究（200,148人の参加者と396,457人のフォローアップを含む）が特定されました。）、急性膵炎（AP）、膵臓癌（PC）、甲状腺がん（TC）、急性腎不全（ARF）、糖尿病性網膜症（DR）、乳がん（BC）および低血糖。CVおよび死亡率の結果については、研究により、これらの薬物の関連する安全性が確認されました。リラグルチドの場合、ポイント推定（PE）範囲（PER）主要な有害な心血管イベント（MACE）（0.53-0.95）および心不全（0.34-1.22）は、メイスのRCTで観察される有益な効果と方向が類似していましたが、心不全。安全性の結果の場合、暴露はAP（0.50-1.17あたり）、PC（0.40-1.54あたり）、BC（0.90-1.51あたり）または低血糖（0.59-1.06あたり）に関連していませんでした。TCのそれぞれの調査（関連性、ハザード比（HR）1.46、95％信頼区間（CI）0.98-2.19）、腎転帰（関連性の証拠なし、HR 0.77、95％CI 0.42--の1つの研究のみが特定された研究が特定されました。1.41）およびDR（関連性の証拠なし、HR 0.67、95％CI 0.51-0.90）。 結論：T2Dでは、GLP1RAはCVの観点から安全に見え、（リラグルチドの場合）プライマリおよび二次CVD予防に関連する利点がある可能性があります。非CVの安全性については、GLP1RA暴露はAP、PC、BC、または低血糖のリスクの増加とは関連していませんでした。他の結果は、確固たる結論を引き出すにはあまりにも少ない研究があり、さらに調査する必要があります。

INTRODUCTION: Glucagon-like peptide 1 receptor agonists (GLP1RAs) are licensed for the treatment of type 2 diabetes (T2D). They have been shown to be safe (from the cardiovascular (CV) perspective) and effective (in terms of glycaemia, and in some cases, reducing CV events) in extensive randomised controlled trials (RCTs). However, there remain concerns regarding the generalisability of these findings (to those ineligible for RCT participation) and about non-CV safety. For effectiveness, population-based pharmacoepidemiology studies can confirm and extend the findings of RCTs findings to broader populations and explore safety, for which RCTs are not usually powered, in more detail. METHOD: We did a pre-planned and registered (PROSPERO registration CRD42020165720) systematic review of population-based studies investigating GLP1RA effectiveness and safety, following Meta-analyses Of Observational Studies in Epidemiology (MOOSE) guidelines. RESULTS: A total of 22 studies were identified (including 200,148 participants and 396,457 person-years of follow-up) exploring exposure to GLP1RA class, exenatide and liraglutide (the only individual drugs with treatment effect estimates identified) on mortality, cardiovascular disease (CVD), acute pancreatitis (AP), pancreatic cancer (PC), thyroid cancer (TC), acute renal failure (ARF), diabetic retinopathy (DR), breast cancer (BC) and hypoglycaemia. For CV and mortality outcomes, studies confirmed the associated safety of these drugs. For liraglutide, point estimate (PE) range (PER) major adverse cardiovascular events (MACE) (0.53-0.95) and PER heart failure (0.34-1.22) were similar in direction to the beneficial effect observed in RCTs for MACE but varied widely for heart failure. For safety outcomes, exposure was not associated with AP (PER 0.50-1.17), PC (PER 0.40-1.54), BC (PER 0.90-1.51) or hypoglycaemia (PER 0.59-1.06). Only one study was identified exploring each of TC (no evidence of association, hazard ratio (HR) 1.46, 95% confidence interval (CI) 0.98-2.19), renal outcomes (no evidence of association, HR 0.77, 95% CI 0.42-1.41) and DR (no evidence of association, HR 0.67, 95% CI 0.51-0.90). CONCLUSION: In T2D, GLP1RAs appear safe from the CV perspective and (for liraglutide) may have associated benefit in primary as well as secondary CVD prevention. For non-CV safety, GLP1RA exposure was not associated with an increased risk of AP, PC, BC or hypoglycaemia; the other outcomes had too few studies to draw firm conclusions and should be explored further.