コハク酸デヒドロゲナーゼ阻害剤：シリコフラックス分析およびin vivoメタボロミクスの調査は、ラットとヒトに重度の代謝的結果を示さない

コハク酸デヒドロゲナーゼ複合体II阻害剤（SDHI）は、1960年代以来広く使用されています。最近、公開されたin vitro細胞生存率データに基づいて、ミトコンドリア呼吸鎖およびトリカルボン酸サイクルの破壊による潜在的な健康への影響が哺乳類の種で仮定されています。SDH阻害の主要な代謝への影響、コハク酸塩の増加、および過剰な乳酸レベルをもたらす解糖による代償性ATP産生が仮定されました。これらの仮説を調査するために、哺乳類の代謝のin silico分析には、rattus norvegicusとhomo sapiensのゲノムスケール代謝モデルを使用しました。さらに、SDHIS BoscalidおよびFluxapyroxadを用いた28日間の研究の血漿サンプルは、SDHIによって誘導されるin vivo代謝産物の変化を評価するために、メタボローム分析にさらされました。インシリコ分析の結果は、哺乳類の代謝ネットワークが堅牢であり、さまざまな種類の代謝摂動、例えば部分的または完全なSDH阻害を補うことができることを示しました。さらに、ラットとヒトの反応のシリコの比較は、両方の種の間に顕著な違いがないことを示唆しており、ラットがSDHIの毒性のための適切な試験生物であることを証明しています。ラットではコハク酸塩または乳酸蓄積が見つからなかったため、SDHI曝露の結果として人間ではそのような蓄積も予想されていません。

Succinate dehydrogenase complex II inhibitors (SDHIs) are widely used fungicides since the 1960s. Recently, based on published in vitro cell viability data, potential health effects via disruption of the mitochondrial respiratory chain and tricarboxylic acid cycle have been postulated in mammalian species. As primary metabolic impact of SDH inhibition, an increase in succinate, and compensatory ATP production via glycolysis resulting in excess lactate levels was hypothesized. To investigate these hypotheses, genome-scale metabolic models of Rattus norvegicus and Homo sapiens were used for an in silico analysis of mammalian metabolism. Moreover, plasma samples from 28-day studies with the SDHIs boscalid and fluxapyroxad were subjected to metabolome analyses, to assess in vivo metabolite changes induced by SDHIs. The outcome of in silico analyses indicated that mammalian metabolic networks are robust and able to compensate different types of metabolic perturbation, e.g., partial or complete SDH inhibition. Additionally, the in silico comparison of rat and human responses suggested no noticeable differences between both species, evidencing that the rat is an appropriate testing organism for toxicity of SDHIs. Since no succinate or lactate accumulation were found in rats, such an accumulation is also not expected in humans as a result of SDHI exposure.