新規BDK阻害剤としての降圧薬バルサルタン

分岐鎖アミノ酸（BCAA）の異化は、さまざまな生理学的状態の影響を受け、その異常はグルコース代謝、心臓病、神経障害に関連しています。BCAA代謝経路の最初の2つのステップは、3つのBCAA（ロイシン、イソロイシン、およびバリン）に共通しています。2番目のステップは、分岐鎖α-ケト酸デヒドロゲナーゼ（BCKDH）によって触媒される不可逆的な速度制限反応です。これは、特定のキナーゼ、BCKDHキナーゼ（BDK）に結合し、リン酸化によって不活性化されます。ここでは、潜在的な新しいBDK阻害剤を調査し、新しいBDK阻害剤としてアンジオテンシンII型受容体（AT1R）ブロッカーであるバルサルタンを発見しました。BCKDHリン酸化とBCKDH-BDK相互作用は、in vitroでバルサルタンによって阻害されました。ラットのバルサルタン投与により、BCKDH複合体の脱リン酸化レベル、BCKDH複合体からのBDKの結合型、および血漿BCAA濃度の減少によりBCKDH活性が増加しました。Valsartanは、アロステリック阻害剤とは異なるメカニズムを介して、ATPと競合する新規BDK阻害剤です。BDK阻害剤は、圧力過負荷誘発性心不全マウスの心機能を保存し、肥満マウスのインスリン抵抗性を減衰させることが示されています。我々の発見は、バルサルタンが、強力なBDK阻害剤を開発するための強力な種子化合物であり、心不全と代謝疾患を抑制したBCAA異化を治療するための有用な薬物療法であることを示唆しています。

Catabolism of branched-chain amino acids (BCAAs) is affected by various physiological conditions and its abnormality is associated with glucose metabolism, heart disease, and neurological dysfunction. The first two steps of the BCAA metabolic pathway are common to the three BCAAs (leucine, isoleucine, and valine). The second step is an irreversible rate-limited reaction catalyzed by branched-chain α-keto acid dehydrogenase (BCKDH), which is bound to a specific kinase, BCKDH kinase (BDK), and inactivated by phosphorylation. Here, we investigated potential new BDK inhibitors and discovered valsartan, an angiotensin II type 1 receptor (AT1R) blocker, as a new BDK inhibitor. BCKDH phosphorylation and the BCKDH-BDK interaction were inhibited by valsartan in vitro. Valsartan administration in rats resulted in increased BCKDH activity by decreasing the dephosphorylated level of BCKDH complex, bound forms of BDK from BCKDH complex as well as decreased plasma BCAA concentrations. Valsartan is a novel BDK inhibitor that competes with ATP, via a different mechanism from allosteric inhibitors. The BDK inhibitor has been shown to preserve cardiac function in pressure overload-induced heart failure mice and to attenuate insulin resistance in obese mice. Our findings suggest that valsartan is a potent seed compound for developing a powerful BDK inhibitor and useful medication for treating heart failure and metabolic diseases with suppressed BCAA catabolism.