生理学的にベースの運動モデリングにOCT2トランスポーターを介して腎排泄を組み込むために、ラットのメピカットのin vivo速度論を予測する

本研究は、有機陽イオン輸送体2（OCT2）を介して活性腎排泄を組み込むことを目的としています。モデル化合物。MQのOCT2輸送のVmax（10.5 pmol/min/mgタンパク質）およびkm（20.6μm）は、阻害剤としてドキセピンを使用してSA7K細胞の濃度依存性摂取によって決定されました。PBKモデルにこれらの値を組み込んだPBKモデルの予測は、ラットのMQの血液濃度に関する報告されたin vivoデータとは6.7〜8.4倍異なりました。SA7K細胞およびin vivo腎臓皮質と種の違いのOCT2活性の潜在的な違いを修正する全体的なスケーリング因子を適用すると、ラットのMQのin vivo速度論（2.3-3.2倍）の適切な予測が得られました。結果は、SA7K細胞を使用して、適切なスケーリングを伴う活性腎OCT2媒介排泄のPBKパラメーターを使用すると、PBKモデリングにおけるOCT2トランスポーターを介して腎排泄物を組み込むことで、ラットのメピキュートのin vivo速度を予測できることを示しています。この研究は、能動的な腎排泄を一般的なPBKモデルに含める方法に関する原則の証明を示しています。

The present study aimed at incorporating active renal excretion via the organic cation transporter 2 (OCT2) into a generic rat physiologically based kinetic (PBK) model using an in vitro human renal proximal tubular epithelial cell line (SA7K) and mepiquat chloride (MQ) as the model compound. The Vmax (10.5 pmol/min/mg protein) and Km (20.6 μM) of OCT2 transport of MQ were determined by concentration-dependent uptake in SA7K cells using doxepin as inhibitor. PBK model predictions incorporating these values in the PBK model were 6.7-8.4-fold different from the reported in vivo data on the blood concentration of MQ in rat. Applying an overall scaling factor that also corrects for potential differences in OCT2 activity in the SA7K cells and in vivo kidney cortex and species differences resulted in adequate predictions for in vivo kinetics of MQ in rat (2.3-3.2-fold). The results indicate that using SA7K cells to define PBK parameters for active renal OCT2 mediated excretion with adequate scaling enables incorporation of renal excretion via the OCT2 transporter in PBK modelling to predict in vivo kinetics of mepiquat in rat. This study demonstrates a proof-of-principle on how to include active renal excretion into generic PBK models.