ウラシル-DNAグリコシラーゼのN末端ドメイン：無秩序な領域の役割

DNAにウラシルが存在すると、酵素のウラシルDNAグリコシラーゼスーパーファミリーによって促進される迅速な除去が必要であり、塩基切除修復（BER）経路を開始します。ヒトでは、ウラシル切除は主にヒトのウラシル-DNAグリコシラーゼ（Hung）酵素によって達成されます。BERに加えて、Hung酵素は体細胞の過変量で重要な役割を果たし、抗体の多様性を生成します。Hungにはいくつかのアイソフォームがあり、Hung1とHung2は2つの主要なアイソフォームです。どちらのアイソフォームにも障害のあるN末端ドメインが含まれており、これは幅広い機能の原因となり、触媒効率への直接的な影響を最小限に抑えます。Hung酵素の細胞内局在は、異なるN末端配列によって誘導され、Hung1はミトコンドリアとHung2に捧げられ、核専用です。Hung1の代替アイソフォームも、マウスおよびヒト細胞モデルの核に局在するように同定されています。さらに、Hung2は、ゲノムの完全性を維持するために、症状前および障害後の両方のウラシル切除を実行する複製フォークで観察されています。複製タンパク質A（RPA）および増殖細胞核抗原（PCNA）は、Hung2のN末端とのタンパク質間相互作用を介して複製フォークへのリクルートメントの原因です。これらの相互作用は、タンパク質分解とともに、主に細胞周期依存であるN末端尾部内のさまざまな翻訳後修飾によって調節されています。最後に、DNAの転座は、N末端とDNAの間の相互作用によって媒介されます。これは、拡散イベントを防ぎ、尾残基を圧縮することにより分子混雑条件下で強化されます。このレビューは、HungのN末端ドメインの新たな役割をサポートする最近の研究をまとめたものです。

The presence of uracil in DNA calls for rapid removal facilitated by the uracil-DNA glycosylase superfamily of enzymes, which initiates the base excision repair (BER) pathway. In humans, uracil excision is accomplished primarily by the human uracil-DNA glycosylase (hUNG) enzymes. In addition to BER, hUNG enzymes play a key role in somatic hypermutation to generate antibody diversity. hUNG has several isoforms, with hUNG1 and hUNG2 being the two major isoforms. Both isoforms contain disordered N-terminal domains, which are responsible for a wide range of functions, with minimal direct impact on catalytic efficiency. Subcellular localization of hUNG enzymes is directed by differing N-terminal sequences, with hUNG1 dedicated to mitochondria and hUNG2 dedicated to the nucleus. An alternative isoform of hUNG1 has also been identified to localize to the nucleus in mouse and human cell models. Furthermore, hUNG2 has been observed at replication forks performing both pre- and post-replicative uracil excision to maintain genomic integrity. Replication protein A (RPA) and proliferating cell nuclear antigen (PCNA) are responsible for recruitment to replication forks via protein-protein interactions with the N-terminus of hUNG2. These interactions, along with protein degradation, are regulated by various post-translational modifications within the N-terminal tail, which are primarily cell-cycle dependent. Finally, translocation on DNA is also mediated by interactions between the N-terminus and DNA, which is enhanced under molecular crowding conditions by preventing diffusion events and compacting tail residues. This review summarizes recent research supporting the emerging roles of the N-terminal domain of hUNG.