精神障害の概日時計仮説に関するゲノムの視点

概日リズム障害は、大うつ病性障害、双極性障害、統合失調症などの精神障害で頻繁に説明されています。増え続ける証拠は、精神的健康と気分への概日の影響や、精神疾患の中でしばしば損なわれる外部要因による概日的同ーンの要件を含む、精神的健康と概日リズムの間の生物学的なつながりを示唆しています。精神的（および身体的）健康は、概日の不整合によっても悪影響を受けます。概日リズムと精神的健康の両方に関連する特性の表現型スペクトルに加えて、この組み合わせた感受性の顕著な個人間の違いは、共有された遺伝的背景の可能性を示唆し、概日時計遺伝子も精神障害の候補遺伝子である可能性があります。この仮説は、時計遺伝子がノックアウトまたは変異していた動物モデルの観察によってさらに強化されました。ゲノムワイド関連研究（GWAS）の導入により、仮説のないテストが可能になりました。クロノタイプのGWAS分析により、これらの表現型における概日遺伝子の顕著な役割とその広範な多遺伝子が確認されました。しかし、精神医学的特性に関するGWASでは、1つの時計遺伝子のみ、ARNTL（BMAL1）が統合失調症から双極性障害を区別する数少ない遺伝子座の1つとして特定され、ARNTL遺伝子がノックアウトされているマカクサルは、統合失調症と同様の症状を示しています。ゲノム分析からのもう1つの教訓は、クロノタイプがいくつかの精神障害と重要な遺伝的相関があり、この効果が単方向であることです。精神障害に対する概日障害の効果は、おそらくリズムパラメーターの変調に関連しており、コアクロック遺伝子自体を超えて拡張すると結論付けています。

Circadian rhythm disturbances are frequently described in psychiatric disorders such as major depressive disorder, bipolar disorder, and schizophrenia. Growing evidence suggests a biological connection between mental health and circadian rhythmicity, including the circadian influence on brain function and mood and the requirement for circadian entrainment by external factors, which is often impaired in mental illness. Mental (as well as physical) health is also adversely affected by circadian misalignment. The marked interindividual differences in this combined susceptibility, in addition to the phenotypic spectrum in traits related both to circadian rhythms and mental health, suggested the possibility of a shared genetic background and that circadian clock genes may also be candidate genes for psychiatric disorders. This hypothesis was further strengthened by observations in animal models where clock genes had been knocked out or mutated. The introduction of genome-wide association studies (GWAS) enabled hypothesis-free testing. GWAS analysis of chronotype confirmed the prominent role of circadian genes in these phenotypes and their extensive polygenicity. However, in GWAS on psychiatric traits, only one clock gene, ARNTL (BMAL1) was identified as one of the few loci differentiating bipolar disorder from schizophrenia, and macaque monkeys where the ARNTL gene has been knocked out display symptoms similar to schizophrenia. Another lesson from genomic analyses is that chronotype has an important genetic correlation with several psychiatric disorders and that this effect is unidirectional. We conclude that the effect of circadian disturbances on psychiatric disorders probably relates to modulation of rhythm parameters and extend beyond the core clock genes themselves.