2型糖尿病における異所性脂肪貯蔵および心筋エネルギー論に対するエンパグリフロジンの効果：Empacef研究

背景：Empagliflozinは、2型糖尿病患者（T2D）患者の心血管および腎保護を実証したナトリウム - グルコース共輸送体2（SGLT2）阻害剤です。Empaglififozin（EMPA）は、高脂肪スクリューズ（HFHS）ダイエットマウスおよび2型糖尿病患者（T2D）で異所性脂肪貯蔵と心筋エネルギーを調節できると仮定しました。 方法：C57BL/6 HFHSマウス（n = 24）およびT2D被験者（n = 56）は、EMPA（マウスで30 mg/kg、人間で10 mg/日）またはプラセボで12週間の治療にランダムに割り当てられました。1H-MRS評価陽性脂肪（一次エンドポイント）と肝臓脂肪含有量（LFC）を備えた4.7 Tまたは3 T MRIは、ベースラインおよび12週間で実行されました。ヒトでは、標準的な心臓MRIを31P-MRで測定した心筋エネルギー（PCR/ATP）と結合しました。皮下（SAT）腹部、内臓（VAT）、心外膜および膵臓脂肪も評価されました。主要な有効性エンドポイントは、ベースラインから12週間から12週間までのエンパとプラセボの間の心外膜脂肪量の変化でした。二次エンドポイントは、12週間のグループ間のSATおよびVATのPCR/ATP比、心筋、肝臓、膵臓の脂肪含有量の違いでした。 結果：HFHSを与えられたマウスでは、EMPAはグロコース耐性を大幅に改善し、血中ケトン体（KB）およびβ-ヒドロキシブチレートレベル（P <0.05）を増加させました（P <0.05）。HFHを与えられたマウスは、標準的な食事マウスと比較して心筋および肝臓の脂肪含有量が増加しました。EMPAは肝臓脂肪含有量を55％減衰させたが（P <0.001）、心筋脂肪に影響を与えなかった。人間の研究では、56人の患者全員が平均LVEF = 63.4±7.9％の正常なLV機能を有していました。プラセボと比較して、EMPAで治療されたT2D患者は体重が大幅に減少し（-2.6 kg [-1.2; -3.7]）、HBA1Cを0.88±0.74％改善しました。ヘマトクリットおよびEPOレベルは、エンパ群でプラセボと比較して有意に増加しました（p <0.0001、p = 0.041）。EMPAは、プラセボと比較して糖尿病および血漿KBレベルを有意に増加させ（それぞれP <0.0001、P = 0.012）、肝臓脂肪含有量（-27±23対2±24％、P = 0.0005）および内臓脂肪（-7.8％[-15.3; -5.6]対0.1％[ - 1.1; 6.5]、p = 0.043）が、心筋または心外膜脂肪に影響はありませんでした。12週間では、心筋PCR/ATPで有意な変化は観察されませんでした（グループ間でp = 0.57）。 結論：EMPAは、心外膜、心筋脂肪、心筋エネルギーを変化させることなく、マウスと人間の肝臓脂肪を効果的に減少させ、SGLT2阻害剤の心血管保護のためにrif約基質仮説に反論しました。試験登録NCT、NCT03118336。2017年4月18日登録https://clinicaltrials.gov/ct2/show/nct03118336。

BACKGROUND: Empagliflozin is a sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitor that has demonstrated cardiovascular and renal protection in patients with type 2 diabetes (T2D). We hypothesized that empaglifozin (EMPA) could modulate ectopic fat stores and myocardial energetics in high-fat-high-sucrose (HFHS) diet mice and in type 2 diabetics (T2D). METHODS: C57BL/6 HFHS mice (n = 24) and T2D subjects (n = 56) were randomly assigned to 12 weeks of treatment with EMPA (30 mg/kg in mice, 10 mg/day in humans) or with placebo. A 4.7 T or 3 T MRI with 1H-MRS evaluation-myocardial fat (primary endpoint) and liver fat content (LFC)-were performed at baseline and at 12 weeks. In humans, standard cardiac MRI was coupled with myocardial energetics (PCr/ATP) measured with 31P-MRS. Subcutaneous (SAT) abdominal, visceral (VAT), epicardial and pancreatic fat were also evaluated. The primary efficacy endpoint was the change in epicardial fat volume between EMPA and placebo from baseline to 12 weeks. Secondary endpoints were the differences in PCr/ATP ratio, myocardial, liver and pancreatic fat content, SAT and VAT between groups at 12 weeks. RESULTS: In mice fed HFHS, EMPA significantly improved glucose tolerance and increased blood ketone bodies (KB) and β-hydroxybutyrate levels (p < 0.05) compared to placebo. Mice fed HFHS had increased myocardial and liver fat content compared to standard diet mice. EMPA significantly attenuated liver fat content by 55%, (p < 0.001) but had no effect on myocardial fat. In the human study, all the 56 patients had normal LV function with mean LVEF = 63.4 ± 7.9%. Compared to placebo, T2D patients treated with EMPA significantly lost weight (- 2.6 kg [- 1.2; - 3.7]) and improved their HbA1c by 0.88 ± 0.74%. Hematocrit and EPO levels were significantly increased in the EMPA group compared to placebo (p < 0.0001, p = 0.041). EMPA significantly increased glycosuria and plasma KB levels compared to placebo (p < 0.0001, p = 0.012, respectively), and significantly reduced liver fat content (- 27 ± 23 vs. - 2 ± 24%, p = 0.0005) and visceral fat (- 7.8% [- 15.3; - 5.6] vs. - 0.1% [- 1.1;6.5], p = 0.043), but had no effect on myocardial or epicardial fat. At 12 weeks, no significant change was observed in the myocardial PCr/ATP (p = 0.57 between groups). CONCLUSIONS: EMPA effectively reduced liver fat in mice and humans without changing epicardial, myocardial fat or myocardial energetics, rebutting the thrifty substrate hypothesis for cardiovascular protection of SGLT2 inhibitors. Trial registration NCT, NCT03118336. Registered 18 April 2017, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03118336.