タウリンアップ制御遺伝子1の癌特異的標的化は、膵臓癌における化学療法の効果を高めます

薬剤耐性を克服することは、癌化学療法の最大の課題の1つです。この研究では、長い非コーディングRNAタウリンを標的とすることは、膵管腺癌（PDAC）における薬物耐性を克服するための効果的な治療アプローチである可能性があるかどうかを調べます。TUG1は、正常な膵臓組織と比較して、197のPDAC組織で有意に高いレベルで発現しました。5-FUベースの化学療法を受けたPDAC患者の全生存率は、低TUG1群よりも高TUG1群の方が短かった。機械的に、TUG1はmiR-376B-3pに拮抗し、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ（DPD）を上方制御しました。TUG1の枯渇は、BXPC-3およびPK-9膵臓細胞株の5-FUに対する感受性を誘導しました。一貫して、5-FUの細胞濃度は、TUG1枯渇条件下で有意に高かった。PDAC異種移植モデルでは、癌特異的薬物送達システム（TUG1-DDS）および5-FUによる静脈内治療は、5-FU治療単独と比較してPDAC腫瘍の成長を有意に抑制しました。5-FUと組み合わせてTUG1-DDSを使用したこの新しいアプローチは、DPD活性を減衰させ、標的PDAC細胞の適切な5-FU投与量要件を満たすための効果的な治療オプションとして役立つ可能性があり、化学療法の全身性悪影響を減らすことができます。重要性：がん特異的な薬物送達システムと組み合わされたTUG1を標的とすると、TUG1過剰発現PDAC細胞の5-FU異化は効果的に調節され、癌治療のための新しい組み合わせ戦略に貢献します。グラフィカルアブストラクト：http：//cancerres.aacrjournals.org/content/canres/81/7/1654/f1.large.jpg。

Overcoming drug resistance is one of the biggest challenges in cancer chemotherapy. In this study, we examine whether targeting the long noncoding RNA taurine upregulated gene 1 (TUG1) could be an effective therapeutic approach to overcome drug resistance in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC). TUG1 was expressed at significantly higher levels across 197 PDAC tissues compared with normal pancreatic tissues. Overall survival of patients with PDAC who had undergone 5-FU-based chemotherapy was shorter in high TUG1 group than in low TUG1 group. Mechanistically, TUG1 antagonized miR-376b-3p and upregulated dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD). TUG1 depletion induced susceptibility to 5-FU in BxPC-3 and PK-9 pancreatic cell lines. Consistently, the cellular concentration of 5-FU was significantly higher under TUG1-depleted conditions. In PDAC xenograft models, intravenous treatment with a cancer-specific drug delivery system (TUG1-DDS) and 5-FU significantly suppressed PDAC tumor growth compared with 5-FU treatment alone. This novel approach using TUG1-DDS in combination with 5-FU may serve as an effective therapeutic option to attenuate DPD activity and meet appropriate 5-FU dosage requirements in targeted PDAC cells, which can reduce the systemic adverse effects of chemotherapy. SIGNIFICANCE: Targeting TUG1 coupled with a cancer-specific drug delivery system effectively modulates 5-FU catabolism in TUG1-overexpressing PDAC cells, thus contributing to a new combinatorial strategy for cancer treatment. GRAPHICAL ABSTRACT: http://cancerres.aacrjournals.org/content/canres/81/7/1654/F1.large.jpg.