過活動膀胱患者に対するミラベグロン療法におけるムスカリン受容体遮断の影響の可能性

膀胱過活動患者に対する抗ムスカリン療法の確立された代替手段である選択的β3-アドレナリン受容体アゴニストのミラベグロンは、受容体、トランスポーター、および肝酵素に対する追加の効果を誘導します。本研究の目的は、ラジオリガンド結合および機能的アッセイを使用して、ラット膀胱のムスカリン受容体に対するミラベグロンの効果を解明することを目的としています。ミラベグロン（0.1-100μM）は、膀胱および他のラットの組織で濃度依存的に特定の[N-メチル-3H]スコポラミン塩化物結合を阻害しました。膀胱の結合親和性は、心臓の親和性と類似しており、乳腺下腺および脳の親和性よりも有意に高かった。ミラベグロンは、ラット分離膀胱におけるカルバコル誘発収縮の濃度依存性緩和を誘発しました。2サイトモデルを使用したさらなる分析により、ミラベグロンの高親和性成分と低親和性成分の相対量がそれぞれ44.5％および55.5％であることが明らかになりました。それぞれのPEC50値は7.06および4.97でした。ミラベグロンの受容体結合親和性と薬物動態に基づいて、50 mgのミラベグロンの1回の経口投与の投与後24時間、ヒト膀胱のムスカリン受容体占有率は37％〜76％でした。現在の結果は、ミラベグロンがβ3-アドレナリン受容体の活性化だけでなく、ムスカリン受容体遮断によって排尿筋平滑筋を弛緩させることが初めてであることを示しています。有意性の声明：最初の選択的β3-アドレナリン受容体アゴニストであるミラベグロンは、過活動膀胱（OAB）の管理のための抗ムスカリン剤の代替物を表します。本研究の目的は、ミラベグロンがムスカリン受容体に直接結合し、ラット尿膀胱のコリン作動性アゴニスト誘発収縮に影響を与え、ミラベグロンの経口投与後のヒト膀胱のムスカリン受容体占有率を予測することを目的とした。結果は、OAB患者のミラベグロン療法は、β3-アドレナリン受容体の活性化だけでなく、ムスカリン受容体遮断にも起因する可能性があることを実証しました。

The selective β 3-adrenoceptor agonist mirabegron, an established alternative to antimuscarinic therapy for patients with overactive bladder, induces additional effects against receptors, transporters, and hepatic enzymes. The present study aimed to elucidate the effects of mirabegron on muscarinic receptors in the rat bladder using radioligand binding and functional assays. Mirabegron (0.1-100 μM) inhibited specific [N-methyl-3H]scopolamine methyl chloride binding in the bladder and other tissues of rats in a concentration-dependent manner. Binding affinity in the bladder was similar to that in the heart and significantly higher than those in the submaxillary gland and brain. Mirabegron induced the concentration-dependent relaxation of carbachol-induced contractions in the rat isolated bladder. Further analyses using a two-site model revealed that the relative quantities of high- and low-affinity components for mirabegron were 44.5% and 55.5%, respectively. Respective pEC50 values were 7.06 and 4.97. Based on the receptor binding affinity and pharmacokinetics of mirabegron, muscarinic receptor occupancy in the human bladder for 24 hours after the administration of a single oral dose of 50 mg mirabegron was 37%-76%. The present results demonstrate for the first time that mirabegron may relax the detrusor smooth muscle not only by β 3-adrenoceptor activation but also muscarinic receptor blockade. SIGNIFICANCE STATEMENT: Mirabegron, the first selective β 3-adrenoceptor agonist, represents an alternative to antimuscarinic agents for management of overactive bladder (OAB). The present study aimed to clarify whether mirabegron directly binds to muscarinic receptors and affects cholinergic agonist-induced contractions in rat urinary bladder and to predict muscarinic receptor occupancy in human bladder after oral administration of mirabegron. The results demonstrated that mirabegron therapy for patients with OAB may be due not only to β 3-adrenoceptor activation but also muscarinic receptor blockade.