OTS964、Topk阻害剤は、ABCG2を介した薬剤耐性の影響を受けやすい

OTS964は、強力なT-LAK細胞オリジネートプロテインキナーゼ（TOPK）阻害剤です。ここでは、OTS964と多剤耐性（MDR）関連ATP結合カセットサブファミリーGメンバー2（ABCG2）の相互作用を調査しました。細胞生存率アッセイは、OTS964の効果がABCG2を過剰発現する癌薬物耐性およびトランスフェクトされた細胞で限られていることを示しました。既知のABCG2トランスポーター阻害剤には、ABCG2過剰発現細胞をOTS964に感作する能力があることがわかりました。メカニズムに基づく研究では、OTS964はABCG2によって媒介される排出機能に対する抑制効果を示し、他のABCG2基質薬物の薬物動態プロファイルに影響を与えます。さらに、OTS964はABCG2タンパク質の発現を上方制御し、ABCG2基質麻薬に対する耐性が強化されます。ATPaseアッセイは、OTS964が濃度依存的にABCG2のATPase活性を刺激することを実証しました。ATPaseアッセイの結果と組み合わせた計算分子ドッキング分析は、OTS964がABCG2の薬物結合ポケットと相互作用し、基質様挙動を持っていることを示唆しています。したがって、OTS964はABCG2との相互作用によりMDR感受性剤であり、ABCG2トランスポーターの過剰発現は癌細胞における治療効果を減衰させる可能性があります。

OTS964 is a potent T-LAK cell-originated protein kinase (TOPK) inhibitor. Herein, we investigated the interaction of OTS964 and multidrug resistance (MDR)-associated ATP-binding cassette sub-family G member 2 (ABCG2). The cell viability assay indicated that the effect of OTS964 is limited in cancer drug-resistant and transfected cells overexpressing ABCG2. We found that the known ABCG2 transporter inhibitor has the ability to sensitize ABCG2-overexpressing cells to OTS964. In mechanism-based studies, OTS964 shows inhibitory effect on the efflux function mediated by ABCG2, and in turn, affects the pharmacokinetic profile of other ABCG2 substrate-drugs. Furthermore, OTS964 upregulates ABCG2 protein expression, resulting in enhanced resistance to ABCG2 substrate-drugs. The ATPase assay demonstrated that OTS964 stimulates ATPase activity of ABCG2 in a concentration-dependent manner. The computational molecular docking analysis combined with results from ATPase assay suggested that OTS964 interacts with drug-binding pocket of ABCG2 and has substrate-like behaviors. Thus, OTS964 is an MDR-susceptible agent due to its interactions with ABCG2, and overexpression of ABCG2 transporter may attenuate its therapeutic effect in cancer cells.