骨格筋肥大中のミトコンドリアダイナミクスに対するラパマイシン複合体1の機械的/哺乳類標的の効果

ラパマイシン（MTOR）の機械的/哺乳類標的は、タンパク質合成シグナル伝達の中心的な要因であり、骨格筋腫瘤の耐性トレーニング誘発性の増加とその後の骨格筋肥大反応において重要な役割を果たします。特に、MTOR複合体1（MTORC1）は、骨格筋の下流エフェクターp70S6Kおよび4EBP1を活性化することにより、リボソームのタンパク質合成を促進し、MTOR阻害剤であるラパマイシンに非常に敏感です。最近、レジスタンストレーニングは、ミトコンドリア機能と組み合わされたミトコンドリアのダイナミクスに影響することも示されています。骨格筋では、ミトコンドリアは繰り返しの融合と核分裂を通して動的に形態を変化させます。これは、骨格筋の品質を制御するための鍵となります。しかし、骨格筋の肥大中にミトコンドリアのダイナミクスのメカニズムがどのように機能するかは不明のままです。この研究の目的は、骨格筋肥大中のミトコンドリアダイナミクスに対するmTOR阻害の影響を調べることでした。以前の研究と一致して、マウスでは、足底筋の相乗作用（胃胞子およびソレウス）アブレーション誘発性肥大（タンパク質合成と繊維断面積の増加）による機能的過負荷が観察されました。さらに、これらの肥大反応は、ラパマイシン投与によって有意に阻害されました。ミトコンドリア融合を調節する一方、この強化はラパマイシン投与によって阻害される一方、ミトコンドリア融合を調節するMFN2およびOPA1のレベルが14日増加しました。さらに、過負荷はDRP1のレベルを低下させ、ラパマイシンの投与に関係なく、ミトコンドリアの核分裂と酸化的リン酸化を調節します。これらの観察結果は、ミトコンドリア機能または含有量の相対的な減少がミトコンドリア融合の強化によって補完され、この補完的な反応がMTORC1によって調節される可能性があることを示唆しています。

Mechanistic/mammalian target of rapamycin (mTOR) is a central factor of protein synthesis signaling and plays an important role in the resistance training-induced increase in skeletal muscle mass and subsequent skeletal muscle hypertrophy response. In particular, mTOR complex 1 (mTORC1) promotes protein synthesis in ribosomes by activating the downstream effectors, p70S6K and 4EBP1, in skeletal muscle and is highly sensitive to rapamycin, an mTOR inhibitor. Recently, resistance training has also been shown to affect mitochondrial dynamics, which is coupled with mitochondrial function. In skeletal muscle, mitochondria dynamically change their morphology through repeated fusion and fission, which may be key for controlling the quality of skeletal muscle. However, how the mechanisms of mitochondrial dynamics function during hypertrophy in skeletal muscle remains unclear. The aim of this study was to examine the impact of mTOR inhibition on mitochondrial dynamics during skeletal muscle hypertrophy. Consistent with previous studies, functional overload by synergist (gastrocnemius and soleus) ablation-induced progressive hypertrophy (increase in protein synthesis and fiber cross-sectional area) of the plantaris muscle was observed in mice. Moreover, these hypertrophic responses were significantly inhibited by rapamycin administration. Fourteen days of functional overload increased levels of MFN2 and OPA1, which regulate mitochondrial fusion, whereas this enhancement was inhibited by rapamycin administration. Additionally, overload decreased the levels of DRP1, which regulates mitochondrial fission and oxidative phosphorylation, regardless of rapamycin administration. These observations suggest that the relative reduction in mitochondrial function or content is complemented by enhancement of mitochondrial fusion and that this complementary response may be regulated by mTORC1.