3D分子コンフォメーションと梱包を利用して水力力学的溶解度にアクセスする新しい物理ベースのアンサンブルモデリングアプローチ：口頭で利用可能なブロモドメインおよび体外ドメイン阻害剤リード最適化シリーズのケーススタディ

投与の容易さと錠剤の負担のための患者中心を伴う薬物設計には、鉛最適化の初期に関連する物理化学的特性に対する化学的修飾の影響を堅牢に理解する必要があります。この目的のために、2D化学構造を入力として、熱力学的水力学的結晶溶解度を予測するための物理ベースのアンサンブルアプローチを開発しました。ブロモドメインおよび体外ドメイン（BET）阻害剤シリーズの予測は、低結晶異方性と高い異方性構造の良好な一致（1ログ単位）の場合の測定された熱力学的溶解度を備えた非常に近い一致（0.5ログユニット）を示しています。熱力学的溶解度の重要性は、たとえば人間の用量において、場合によっては速度論（アモルファス）溶解度とその意味と比較して、溶解度が最大4ログ単位低下することによって明確に実証されています。また、シリーズ内の分子の溶解度を区別するために（最大4ログ単位）分化するために、熱力学的溶解度予測に予測される結晶構造を組み込む必要があることも実証しました。最後に、私たちの物理ベースのアンサンブルアプローチは、薬物の設計と開発の両方に活用できる3-D立体構造景観、結晶多型、および異方性の起源に関する貴重な構造的洞察を提供します。

Drug design with patient centricity for ease of administration and pill burden requires robust understanding of the impact of chemical modifications on relevant physicochemical properties early in lead optimization. To this end, we have developed a physics-based ensemble approach to predict aqueous thermodynamic crystalline solubility, with a 2D chemical structure as the input. Predictions for the bromodomain and extraterminal domain (BET) inhibitor series show very close match (0.5 log unit) with measured thermodynamic solubility for cases with low crystal anisotropy and good match (1 log unit) for high anisotropy structures. The importance of thermodynamic solubility is clearly demonstrated by up to a 4 log unit drop in solubility compared to kinetic (amorphous) solubility in some cases and implications thereof, for instance on human dose. We have also demonstrated that incorporating predicted crystal structures in thermodynamic solubility prediction is necessary to differentiate (up to 4 log unit) between solubility of molecules within the series. Finally, our physics-based ensemble approach provides valuable structural insights into the origins of 3-D conformational landscapes, crystal polymorphism, and anisotropy that can be leveraged for both drug design and development.