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背景と目的：炎症性腸疾患（IBD）には、大規模な満たされていない治療的ニーズが存在します。インターロイキン（IL）-6の阻害は効果的であると思われますが、完全なIL6/IL6受容体（IL6R）封鎖の治療上の利点は、重度の免疫抑制によって制限されます。IL6の慢性炎症誘発性活性は、膜結合IL6Rを必要とせずにGP130共受容体に関与する可溶性IL6Rに結合したIL6の複合体を介してトランスシグナル化によって主に媒介されるという証拠が明らかになりました。IL6炎症性トランスシグナル伝達を独占的にブロックし、免疫抑制の兆候なしにIBDの前臨床モデルで有効性を示したデコイタンパク質SGP130FCを開発しました。 方法：IL6トランスの分子メカニズム、安全性、および有効性を評価するために、トランスシグナル阻害剤Olamkicept（SGP130FC）で治療された活性IBD患者の16人の患者を対象とした16人の患者を対象とした12週間のオープンラベルの前向き第2A試験（将来）を提示します。 - in vivoでの封鎖の封鎖。Olamkiceptの作用メカニズムを特定するために、治療誘導の前後のさまざまな時点で詳細な分子プロファイリングを実行しました。 結果：Olamkiceptは十分に許容され、44％で臨床反応を誘発し、患者の19％で臨床的寛解を誘発しました。臨床的有効性は、標的阻害（リン酸化STAT3の減少）と炎症を起こした粘膜の顕著な転写変化と一致しました。抗腫瘍壊死因子（インフリキシマブ）または抗インテグリン（ヴェドリズマブ）療法の寛解署名と区別できるOlamkicept固有の転写シグネチャが確認されました。 結論：我々のデータは、IL6トランスシグナル伝達の遮断がIBDの治療に大きな見込みをもたらし、IBDの新しい免疫調節療法として完全な臨床開発を受けるべきであることを示唆しています。（Eudract no。、Nu 2016-000205-36）。
背景と目的：炎症性腸疾患（IBD）には、大規模な満たされていない治療的ニーズが存在します。インターロイキン（IL）-6の阻害は効果的であると思われますが、完全なIL6/IL6受容体（IL6R）封鎖の治療上の利点は、重度の免疫抑制によって制限されます。IL6の慢性炎症誘発性活性は、膜結合IL6Rを必要とせずにGP130共受容体に関与する可溶性IL6Rに結合したIL6の複合体を介してトランスシグナル化によって主に媒介されるという証拠が明らかになりました。IL6炎症性トランスシグナル伝達を独占的にブロックし、免疫抑制の兆候なしにIBDの前臨床モデルで有効性を示したデコイタンパク質SGP130FCを開発しました。 方法：IL6トランスの分子メカニズム、安全性、および有効性を評価するために、トランスシグナル阻害剤Olamkicept（SGP130FC）で治療された活性IBD患者の16人の患者を対象とした16人の患者を対象とした12週間のオープンラベルの前向き第2A試験（将来）を提示します。 - in vivoでの封鎖の封鎖。Olamkiceptの作用メカニズムを特定するために、治療誘導の前後のさまざまな時点で詳細な分子プロファイリングを実行しました。 結果：Olamkiceptは十分に許容され、44％で臨床反応を誘発し、患者の19％で臨床的寛解を誘発しました。臨床的有効性は、標的阻害（リン酸化STAT3の減少）と炎症を起こした粘膜の顕著な転写変化と一致しました。抗腫瘍壊死因子（インフリキシマブ）または抗インテグリン（ヴェドリズマブ）療法の寛解署名と区別できるOlamkicept固有の転写シグネチャが確認されました。 結論：我々のデータは、IL6トランスシグナル伝達の遮断がIBDの治療に大きな見込みをもたらし、IBDの新しい免疫調節療法として完全な臨床開発を受けるべきであることを示唆しています。（Eudract no。、Nu 2016-000205-36）。
BACKGROUND & AIMS: A large unmet therapeutic need exists in inflammatory bowel disease (IBD). Inhibition of interleukin (IL)-6 appears to be effective, but the therapeutic benefit of a complete IL6/IL6 receptor (IL6R) blockade is limited by profound immunosuppression. Evidence has emerged that chronic proinflammatory activity of IL6 is mainly mediated by trans-signaling via a complex of IL6 bound to soluble IL6R engaging the gp130 co-receptor without the need for membrane-bound IL6R. We have developed a decoy protein, sgp130Fc, that exclusively blocks IL6 proinflammatory trans-signaling and has shown efficacy in preclinical models of IBD, without signs of immunosuppression. METHODS: We present a 12-week, open-label, prospective phase 2a trial (FUTURE) in 16 patients with active IBD treated with the trans-signaling inhibitor olamkicept (sgp130Fc) to assess the molecular mechanisms, safety, and effectiveness of IL6 trans-signaling blockade in vivo. We performed in-depth molecular profiling at various timepoints before and after therapy induction to identify the mechanism of action of olamkicept. RESULTS: Olamkicept was well tolerated and induced clinical response in 44% and clinical remission in 19% of patients. Clinical effectiveness coincided with target inhibition (reduction of phosphorylated STAT3) and marked transcriptional changes in the inflamed mucosa. An olamkicept-specific transcriptional signature, distinguishable from remission signatures of anti-tumor necrosis factor (infliximab) or anti-integrin (vedolizumab) therapies was identified. CONCLUSIONS: Our data suggest that blockade of IL6 trans-signaling holds great promise for the therapy of IBD and should undergo full clinical development as a new immunoregulatory therapy for IBD. (EudraCT no., Nu 2016-000205-36).
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