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肝臓の低密度リポタンパク質（LDL）受容体（LDLR）レベルを増加させることにより、プロタンパク質コンバーターゼサブチリシン/ケキシン9型（PCSK9）阻害は、循環非常に低密度密度リポタンパク質（VLDL） - カレソロールを低下させることにより、アテローム性動脈硬化症を減らす戦略として浮上しました。私たちは、通常、LDLRに対して高い親和性を持つVLDL残骸の生成を加速することにより、PCSK9阻害の治療効果を高めることができると仮定しました。したがって、茶色の脂肪活性化によるVLDLの脂肪分解処理の加速がさらに低下し、PCSK9阻害の上でアテローム性動脈硬化を減らすことができるかどうかを調査することを目指しました。apoe*3-leiden.cetpマウスに西部型の食事を与え、抗PCSK9抗体アリロクマブまたは生理食塩水で治療しました。2週間後、両方のマウスグループを無作為化して、選択的β3-アドレナリン受容体（AR）アゴニストCL316,243のいずれかを投与して、茶色の脂肪または生理食塩水を3週間さらに活性化して、VLDLクリアランスを評価するか、アテローム性動脈硬化症の発生を分析しました。β3-ARアゴニズムとアリロクマブの組み合わせは、アリロクマブ単独と比較して（V）LDLコレステロールの単独と比較して減少しました。さらに、この組み合わせにより、Alirocumab単独よりもVLDL-ホスホリピッドの移動がアリロクマブ単独よりも高い範囲で促進され、より高い血漿HDLコレステロールレベルとコレステロール排出能力の増加が伴いました。その結果、併用治療は、車両と比較してアテローム硬化性病変領域を大幅に減少させました。一緒に、β3-ARアゴニズムは、アリロクマブのリポタンパク質変調効果を高め、脂質異常症と非有意なアテローム性動脈硬化症の発症をさらに減衰させることをさらに改善します。我々の発見は、茶色の脂肪の活性化が、脂質異常症におけるPCSK9阻害の治療効果を高める可能性があることを示しています。
肝臓の低密度リポタンパク質（LDL）受容体（LDLR）レベルを増加させることにより、プロタンパク質コンバーターゼサブチリシン/ケキシン9型（PCSK9）阻害は、循環非常に低密度密度リポタンパク質（VLDL） - カレソロールを低下させることにより、アテローム性動脈硬化症を減らす戦略として浮上しました。私たちは、通常、LDLRに対して高い親和性を持つVLDL残骸の生成を加速することにより、PCSK9阻害の治療効果を高めることができると仮定しました。したがって、茶色の脂肪活性化によるVLDLの脂肪分解処理の加速がさらに低下し、PCSK9阻害の上でアテローム性動脈硬化を減らすことができるかどうかを調査することを目指しました。apoe*3-leiden.cetpマウスに西部型の食事を与え、抗PCSK9抗体アリロクマブまたは生理食塩水で治療しました。2週間後、両方のマウスグループを無作為化して、選択的β3-アドレナリン受容体（AR）アゴニストCL316,243のいずれかを投与して、茶色の脂肪または生理食塩水を3週間さらに活性化して、VLDLクリアランスを評価するか、アテローム性動脈硬化症の発生を分析しました。β3-ARアゴニズムとアリロクマブの組み合わせは、アリロクマブ単独と比較して（V）LDLコレステロールの単独と比較して減少しました。さらに、この組み合わせにより、Alirocumab単独よりもVLDL-ホスホリピッドの移動がアリロクマブ単独よりも高い範囲で促進され、より高い血漿HDLコレステロールレベルとコレステロール排出能力の増加が伴いました。その結果、併用治療は、車両と比較してアテローム硬化性病変領域を大幅に減少させました。一緒に、β3-ARアゴニズムは、アリロクマブのリポタンパク質変調効果を高め、脂質異常症と非有意なアテローム性動脈硬化症の発症をさらに減衰させることをさらに改善します。我々の発見は、茶色の脂肪の活性化が、脂質異常症におけるPCSK9阻害の治療効果を高める可能性があることを示しています。
Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) inhibition, by increasing hepatic low density lipoprotein (LDL) receptor (LDLR) levels, has emerged as a strategy to reduce atherosclerosis by lowering circulating very low density lipoprotein (VLDL)-cholesterol. We hypothesized that the therapeutic effectiveness of PCSK9 inhibition can be increased by accelerating the generation of VLDL remnants, which typically have a high affinity for the LDLR. Therefore, we aimed to investigate whether accelerating lipolytic processing of VLDL by brown fat activation can further lower (V)LDL and reduce atherosclerosis on top of PCSK9 inhibition. APOE*3-Leiden.CETP mice were fed a Western-type diet and treated with the anti-PCSK9 antibody alirocumab or saline. After 2 weeks, both groups of mice were randomized to receive either the selective β3-adrenergic receptor (AR) agonist CL316,243 to activate brown fat or saline for 3 additional weeks to evaluate VLDL clearance or 12 additional weeks to analyze atherosclerosis development. β3-AR agonism and alirocumab combined decreased (V)LDL-cholesterol compared to alirocumab alone, which was explained by an accelerated plasma clearance of VLDL-cholesteryl esters that were mainly taken up by the liver. In addition, the combination promoted the transfer of VLDL-phospholipids to HDL to a higher extent than alirocumab alone, accompanied by higher plasma HDL-cholesterol levels and increased cholesterol efflux capacity. Consequently, combination treatment largely reduced atherosclerotic lesion area compared to vehicle. Together, β3-AR agonism enhances the lipoprotein-modulating effects of alirocumab to further improve dyslipidemia and non-significantly further attenuate atherosclerosis development. Our findings demonstrate that brown fat activation may enhance the therapeutic effects of PCSK9 inhibition in dyslipidemia.
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