ケトヘキソキナーゼの薬理学的阻害は、フルクトース誘発性代謝機能障害を防ぎます

目的：最近の研究では、過剰な食事性フルクトースがインスリン抵抗性、de novo脂質発生（DNL）、および肝脂肪症を促進することにより代謝機能障害に寄与することを示唆しているため、肥満、2型糖尿病（T2D）、非アルコール性感染性肝炎（NASH）のリスクが高まります。、および関連する併存疾患。この代謝機能障害がフルクトースに含まれる過剰な食事カロリーによって駆動されるかどうか、またはフルクトース異系自体が独特の病原性のままであるかどうか。原発性フルクトース代謝酵素ケトヘキソキナーゼ（KHK）の小分子阻害剤がフルクトースの代謝効果を改善できるかどうかをテストしようとしました。 方法：KHK阻害剤PF-06835919を使用して、一次肝細胞のフルクトース代謝をブロックし、高フルクトース食（30％フルクトースKCAL/g）または食事を摂取したダウリーラットをスプラグしているか、アメリカ人食の平均的な栄養素の食事テンツを反映した食事（ad）（7.5％フルクトースKcal/g）。肝臓の脂肪症、インスリン抵抗性、および高脂血症に対するフルクトース消費とKHK阻害の効果を評価し、脂質合成を調節するDNLおよび酵素の活性化とともに評価されました。in vitroおよびin vivoでのフルクトース代謝に応答して、KHK阻害を確認し、代謝産物の変化を理解するためにメタボロミクス分析を実施しました。さらに、健康な人間の研究参加者におけるフルクトース代謝マーカーに対するPF-06835919の単一の昇順投与の影響を、無作為化プラセボ対照フェーズ1研究で評価しました。 結果：ラットでのKHKの阻害により、高インスリン血症および高トリグリセリド血症がフルクトース摂食を防ぐことができませんでした。アメリカの食事を与えられたラットが高インスリン血症、高トリグリセリド血症、および肝臓脂肪症を発症したため、食事フルクトースの超音波学的レベルは代謝機能障害を引き起こすために必要ではありませんでした。フルクトースの代謝効果の逆転は、DNLの減少と脂肪生成転写因子炭水化物応答要素結合タンパク質（CHREBP）の不活性化と一致しました。PF-06835919の単一経口投与量を投与することは安全であり、健康な研究参加者では十分に忍容性があり、KHK阻害を示す血漿フルクトースの用量依存的に増加したことが報告されています。 結論：ラットのフルクトース消費は、インスリン抵抗性、高トリグリセリド血症、およびKHK阻害によって逆転した肝脂肪症など、T2DやNASHなどの代謝疾患に見られる代謝機能障害の特徴を促進しました。

OBJECTIVE: Recent studies suggest that excess dietary fructose contributes to metabolic dysfunction by promoting insulin resistance, de novo lipogenesis (DNL), and hepatic steatosis, thereby increasing the risk of obesity, type 2 diabetes (T2D), non-alcoholic steatohepatitis (NASH), and related comorbidities. Whether this metabolic dysfunction is driven by the excess dietary calories contained in fructose or whether fructose catabolism itself is uniquely pathogenic remains controversial. We sought to test whether a small molecule inhibitor of the primary fructose metabolizing enzyme ketohexokinase (KHK) can ameliorate the metabolic effects of fructose. METHODS: The KHK inhibitor PF-06835919 was used to block fructose metabolism in primary hepatocytes and Sprague Dawley rats fed either a high-fructose diet (30% fructose kcal/g) or a diet reflecting the average macronutrient dietary content of an American diet (AD) (7.5% fructose kcal/g). The effects of fructose consumption and KHK inhibition on hepatic steatosis, insulin resistance, and hyperlipidemia were evaluated, along with the activation of DNL and the enzymes that regulate lipid synthesis. A metabolomic analysis was performed to confirm KHK inhibition and understand metabolite changes in response to fructose metabolism in vitro and in vivo. Additionally, the effects of administering a single ascending dose of PF-06835919 on fructose metabolism markers in healthy human study participants were assessed in a randomized placebo-controlled phase 1 study. RESULTS: Inhibition of KHK in rats prevented hyperinsulinemia and hypertriglyceridemia from fructose feeding. Supraphysiologic levels of dietary fructose were not necessary to cause metabolic dysfunction as rats fed the American diet developed hyperinsulinemia, hypertriglyceridemia, and hepatic steatosis, which were all reversed by KHK inhibition. Reversal of the metabolic effects of fructose coincided with reductions in DNL and inactivation of the lipogenic transcription factor carbohydrate response element-binding protein (ChREBP). We report that administering single oral doses of PF-06835919 was safe and well tolerated in healthy study participants and dose-dependently increased plasma fructose indicative of KHK inhibition. CONCLUSIONS: Fructose consumption in rats promoted features of metabolic dysfunction seen in metabolic diseases such as T2D and NASH, including insulin resistance, hypertriglyceridemia, and hepatic steatosis, which were reversed by KHK inhibition.