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シトクロム-C-オキシダーゼ（COX）サブユニット4（COX4）は、酸化リン酸化（OXPHOS）システムの末端電子受容体であるCOX（ミトコンドリア呼吸器錯体4）の機能、アセンブリ、および調節に重要な役割を果たします。主なCOX4アイソフォームであるCOX4-1はすべての組織で発現しますが、COX4-2は主に肺で発現している、または低酸素症およびその他のストレス条件で発現します。以前に、他の主要なCOX欠損と比較して比較的軽度の症状を持つCOX4-1欠陥を持つ患者について説明し、これがCOX4-2の代償的アップレギュレーションの結果である可能性があると仮定しました。この目的のために、COX4-1は、ヒト包皮線維芽細胞（HFF）のshRNAによってダウンレギュレートされ、患者の細胞と比較されました。COX4-1、COX4-2、およびHIF-1αは、免疫細胞化学によって検出されました。COX4アイソフォームとHIF-1標的遺伝子の両方のmRNA転写産物は、RT-QPCRによって定量化されました。COX活性とオックスフォス機能は、それぞれ酵素消費アッセイによって測定されました。経路は、CEL-SEQ2およびRT-QPCRによって分析されました。COX4-1欠損細胞のCOX4-2レベルの上昇を実証し、同時にHIF-1α安定化、核局在化、低酸素および解糖経路のアップレギュレーションを実証しました。COX4-2とHIF-1αは、COX4-1欠乏症の代償メカニズムとして正常酸素症でも上方制御されることをお勧めします。
シトクロム-C-オキシダーゼ（COX）サブユニット4（COX4）は、酸化リン酸化（OXPHOS）システムの末端電子受容体であるCOX（ミトコンドリア呼吸器錯体4）の機能、アセンブリ、および調節に重要な役割を果たします。主なCOX4アイソフォームであるCOX4-1はすべての組織で発現しますが、COX4-2は主に肺で発現している、または低酸素症およびその他のストレス条件で発現します。以前に、他の主要なCOX欠損と比較して比較的軽度の症状を持つCOX4-1欠陥を持つ患者について説明し、これがCOX4-2の代償的アップレギュレーションの結果である可能性があると仮定しました。この目的のために、COX4-1は、ヒト包皮線維芽細胞（HFF）のshRNAによってダウンレギュレートされ、患者の細胞と比較されました。COX4-1、COX4-2、およびHIF-1αは、免疫細胞化学によって検出されました。COX4アイソフォームとHIF-1標的遺伝子の両方のmRNA転写産物は、RT-QPCRによって定量化されました。COX活性とオックスフォス機能は、それぞれ酵素消費アッセイによって測定されました。経路は、CEL-SEQ2およびRT-QPCRによって分析されました。COX4-1欠損細胞のCOX4-2レベルの上昇を実証し、同時にHIF-1α安定化、核局在化、低酸素および解糖経路のアップレギュレーションを実証しました。COX4-2とHIF-1αは、COX4-1欠乏症の代償メカニズムとして正常酸素症でも上方制御されることをお勧めします。
Cytochrome-c-oxidase (COX) subunit 4 (COX4) plays important roles in the function, assembly and regulation of COX (mitochondrial respiratory complex 4), the terminal electron acceptor of the oxidative phosphorylation (OXPHOS) system. The principal COX4 isoform, COX4-1, is expressed in all tissues, whereas COX4-2 is mainly expressed in the lungs, or under hypoxia and other stress conditions. We have previously described a patient with a COX4-1 defect with a relatively mild presentation compared to other primary COX deficiencies, and hypothesized that this could be the result of a compensatory upregulation of COX4-2. To this end, COX4-1 was downregulated by shRNAs in human foreskin fibroblasts (HFF) and compared to the patient's cells. COX4-1, COX4-2 and HIF-1α were detected by immunocytochemistry. The mRNA transcripts of both COX4 isoforms and HIF-1 target genes were quantified by RT-qPCR. COX activity and OXPHOS function were measured by enzymatic and oxygen consumption assays, respectively. Pathways were analyzed by CEL-Seq2 and by RT-qPCR. We demonstrated elevated COX4-2 levels in the COX4-1-deficient cells, with a concomitant HIF-1α stabilization, nuclear localization and upregulation of the hypoxia and glycolysis pathways. We suggest that COX4-2 and HIF-1α are upregulated also in normoxia as a compensatory mechanism in COX4-1 deficiency.
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