ヌクレオリンはC1QTNF4の受容体として作用し、C1QTNF4を介した自然免疫調節をサポートします

C1QおよびTNF関連4（C1QTNF4）タンパク質は、C1QTNFファミリーの構造的にユニークなメンバーであり、補体C1Qと腫瘍壊死因子スーパーファミリーの両方を持つ構造的相同性を持つ分泌タンパク質のファミリーです。C1QTNF4は、遺伝的研究を通じて自己免疫疾患の全身性エリテマトーデスに関連しています。しかし、免疫と炎症におけるその役割は依然として不十分に定義されており、C1QTNF4の細胞表面受容体はまだ特定されていません。ここでは、質量分析分析を使用して、C1QTNF4の細胞表面受容体としてのヌクレオリンの同定を報告します。さらに、C1QTNF4とヌクレオリン間の相互作用が、C1QTNF4の2番目のC1Q様ドメインとヌクレオリンのC末端によって媒介されるという証拠を提示します。単球とB細胞がC1QTNF4の標的細胞であることを示し、死んだ細胞への広範な結合が観察されます。単球のイメージングフローサイトメトリー実験は、C1QTNF4が細胞結合に積極的に内在化されることを示しています。我々の結果は、ヌクレオリンがC1QTNF4のドッキング分子として機能し、coreceptorを通じてコン​​テキスト依存的に作用する可能性があることを示唆しています。まとめると、これらの発見は、健康な免疫系におけるC1QTNF4の機能と、機能障害が全身性エリテマトーデスの発達にどのように寄与するかについての理解をさらに理解します。

The C1q and TNF related 4 (C1QTNF4) protein is a structurally unique member of the C1QTNF family, a family of secreted proteins that have structural homology with both complement C1q and the tumor necrosis factor superfamily. C1QTNF4 has been linked to the autoimmune disease systemic lupus erythematosus through genetic studies; however, its role in immunity and inflammation remains poorly defined and a cell surface receptor of C1QTNF4 has yet to be identified. Here we report identification of nucleolin as a cell surface receptor of C1QTNF4 using mass spectrometric analysis. Additionally, we present evidence that the interaction between C1QTNF4 and nucleolin is mediated by the second C1q-like domain of C1QTNF4 and the C terminus of nucleolin. We show that monocytes and B cells are target cells of C1QTNF4 and observe extensive binding to dead cells. Imaging flow cytometry experiments in monocytes show that C1QTNF4 becomes actively internalized upon cell binding. Our results suggest that nucleolin may serve as a docking molecule for C1QTNF4 and act in a context-dependent manner through coreceptors. Taken together, these findings further our understanding of C1QTNF4's function in the healthy immune system and how dysfunction may contribute to the development of systemic lupus erythematosus.