CDK1阻害剤はG2/M相転移を制御し、DNA損傷感受性を逆転させます

CDK1は、G2/M相転移と相同組換え（HR）DNA修復経路の活性化を介した細胞周期の進行において重要な役割を果たします。したがって、腫瘍細胞のDNA損傷剤に細胞を長期にわたって誘導し、/または感作して細胞死を引き起こすさまざまなCDK1阻害剤が癌療法のために開発されました。ただし、CDK1阻害は、特定の条件でDNA損傷に対する耐性を誘発する可能性があります。異なるDNA損傷感度のメカニズムは完全には理解されていません。選択的CDK1阻害剤であるRO-3306を使用した低および高用量治療中に、ヒト腫瘍細胞のDNA損傷応答を調査するために、免疫蛍光およびフローサイトメトリー分析を実施しました。この比較調査では、RO-3306誘発性G2停止が、DNA二本鎖切断を伴う細胞がM相に移行するのを防ぎ、RO-3306用量依存性DNAの下でも、細胞がG2相のDNA修復能力を維持したことを実証しました。修復抑制。これらの発見は、G2/M相転移中に互いに互いに調節するCDK1阻害剤誘発DNA修復阻害と細胞周期制御がDNA損傷に対する細胞の感受性を決定し、腫瘍細胞のCDK1阻害を標的とする臨床戦略を開発するのに役立つ洞察を提供することを明らかにしています。

CDK1 plays key roles in cell cycle progression through the G2/M phase transition and activation of homologous recombination (HR) DNA repair pathway. Accordingly, various CDK1 inhibitors have been developed for cancer therapy that induce prolonged G2 arrest and/or sensitize cells to DNA damaging agents in tumor cells, resulting in cell death. However, CDK1 inhibition can induce resistance to DNA damage in certain conditions. The mechanism of different DNA damage sensitivity is not completely understood. We performed immunofluorescence and flow cytometry analysis to investigate DNA damage responses in human tumor cells during low and high dose treatments with RO-3306, a selective CDK1 inhibitor. This comparative investigation demonstrated that RO-3306-induced G2 arrest prevented cells with DNA double-strand breaks from transitioning into the M-phase and that the cells maintained their DNA repair capacity in G2-phase, even under RO-3306 dose-dependent DNA repair inhibition. These findings reveal that CDK1 inhibitor-induced DNA repair inhibition and cell cycle control, which regulate each other during the G2/M phase transition determine the cellular sensitivity to DNA damage, providing insight useful for developing clinical strategies targeting CDK1 inhibition in tumor cells.