インターフェロン調節因子4は、癌におけるC-MYCの転写を通じて多核骨髄由来抑制細胞の発生を調節します

骨髄由来サプレッサー細胞 (MDSC) の蓄積は、適切な抗腫瘍免疫応答を達成し、腫瘍免疫療法を成功させるための大きな障害の 1 つです。腫瘍を有する宿主の MDSC は主に多形核 (PMN-MDSC) です。しかし、MDSC の発生を制御するメカニズムはまだ十分に理解されていません。このレポートでは、インターフェロン制御因子 4 (IRF4) が PMN-MDSC の発生において重要な役割を果たしているが、単球性 MDSC では重要な役割を果たしていないことを示しました。IRF4欠損はPMN-MDSCの有意な上昇を引き起こし、PMN-MDSCの抑制活性を増強し、マウスの腫瘍増殖と転移を増加させた。機構研究により、c-Myc が IRF4 タンパク質によって上方制御されることが示されました。c-Myc の過剰発現は、PMN-MDSC の発生に対する IRF4 欠失の影響をほぼ無効にしました。重要なことに、IRF4発現レベルはPMN-MDSCの頻度および腫瘍の発生と負の相関があったが、臨床がん患者におけるc-Myc発現とは正の相関があった。要約すると、この研究は、IRF4 が癌における PMN-MDSC 発達の新規調節因子であり、腫瘍進行の予測値を持つ可能性があることを実証しました。

The accumulation of myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) is one of the major obstacles to achieve an appropriate anti-tumor immune response and successful tumor immunotherapy. MDSCs in tumor-bearing hosts are primarily polymorphonuclear (PMN-MDSCs). However, the mechanisms regulating the development of MDSCs remain poorly understood. In this report, we showed that interferon regulatory factor 4 (IRF4) plays a key role in the development of PMN-MDSCs, but not monocytic MDSCs. IRF4 deficiency caused a significant elevation of PMN-MDSCs and enhanced the suppressive activity of PMN-MDSCs, increasing tumor growth and metastasis in mice. Mechanistic studies showed that c-Myc was up-regulated by the IRF4 protein. Over-expression of c-Myc almost abrogated the effects of IRF4 deletion on PMN-MDSCs development. Importantly, the IRF4 expression level was negatively correlated with the PMN-MDSCs frequency and tumor development but positively correlated with c-Myc expression in clinical cancer patients. In summary, this study demonstrated that IRF4 represents a novel regulator of PMN-MDSCs development in cancer, which may have predictive value for tumor progression.