ミトコンドリア呼吸の細胞外調整は、大動脈瘤につながります

背景：MARFAN症候群（MFS）は、フィブリリン-1と呼ばれる細胞外マトリックスの大きな糖タンパク質をコードするFBN1（フィブリリン-1）遺伝子の変異によって引き起こされる結合組織の常染色体優性障害です。この結合障害の主要な合併症は、胸部大動脈瘤を発症するリスクです。これまで、胸部大動脈疾患の管理のために効果的な薬理学的療法は特定されていません。動脈瘤破裂を防ぐことができる唯一の選択肢は、血管内修復または開いた手術です。ここでは、胸部大動脈瘤の進行におけるミトコンドリア機能障害の役割と、大動脈動脈瘤を管理するための潜在的な治療法としてのミトコンドリアブースト戦略の役割を研究しました。 方法：MFSマウスモデル（FBN1C1039G/+）とMFS患者からの大動脈のトランスクリプトミクスと代謝分析を組み合わせて、MFSの大動脈動脈瘤疾患の新しい特徴としてMTDNAの枯渇とともにミトコンドリア機能障害を特定しました。動脈瘤の発生におけるミトコンドリアの低下の重要性を実証するために、条件枯渇TFAM（MITOCHONDRIAL転写因子A; MYH11-CRERT2TFAMFLOX/FLOX MICE）により、血管平滑筋細胞（VSMC）で特にミトコンドリア機能障害を伴う条件付きマウスモデルを生成しました。MFSのマウスモデルを使用して、TFAMレベルとミトコンドリア呼吸を促進することにより大動脈疾患を復活させることができる薬物をテストしました。 結果：FBN1C1039G/+マウスの大動脈のトランスクリプトーム分析で強調された主な標準経路は、ミトコンドリア機能障害などの代謝機能に関連するものでした。転写がTFAMおよびミトコンドリアDNA含有量に依存するミトコンドリア錯体は、若いFBN1C1039G/+マウスの大動脈で減少しました。FBN1サイレンティングVSMCでのin vitro実験により、乳酸産生の増加と酸素消費の減少が示されました。同様の結果がMFS患者で見つかりました。FBN1欠損VSMCによって生成されたマトリックスで播種されたVSMCは、ミトコンドリア機能障害を受けます。条件付きTFAM欠損VSMCマウスは収縮能力を失い、大動脈瘤を示し、早期に死亡しました。NAD前駆体ニコチンアミドリボシドでミトコンドリア代謝を回復すると、FBN1C1039G/+マウスの大動脈瘤が急速に逆転します。 結論：VSMCのミトコンドリア機能は細胞外マトリックスによって制御され、Marfan症候群の大動脈瘤の発生を促進します。血管代謝を標的とすることは、遺伝的障害に関連する大動脈瘤を管理するための新しい利用可能な治療戦略です。

BACKGROUND: Marfan syndrome (MFS) is an autosomal dominant disorder of the connective tissue caused by mutations in the FBN1 (fibrillin-1) gene encoding a large glycoprotein in the extracellular matrix called fibrillin-1. The major complication of this connective disorder is the risk to develop thoracic aortic aneurysm. To date, no effective pharmacologic therapies have been identified for the management of thoracic aortic disease and the only options capable of preventing aneurysm rupture are endovascular repair or open surgery. Here, we have studied the role of mitochondrial dysfunction in the progression of thoracic aortic aneurysm and mitochondrial boosting strategies as a potential treatment to managing aortic aneurysms. METHODS: Combining transcriptomics and metabolic analysis of aortas from an MFS mouse model (Fbn1c1039g/+) and MFS patients, we have identified mitochondrial dysfunction alongside with mtDNA depletion as a new hallmark of aortic aneurysm disease in MFS. To demonstrate the importance of mitochondrial decline in the development of aneurysms, we generated a conditional mouse model with mitochondrial dysfunction specifically in vascular smooth muscle cells (VSMC) by conditional depleting Tfam (mitochondrial transcription factor A; Myh11-CreERT2Tfamflox/flox mice). We used a mouse model of MFS to test for drugs that can revert aortic disease by enhancing Tfam levels and mitochondrial respiration. RESULTS: The main canonical pathways highlighted in the transcriptomic analysis in aortas from Fbn1c1039g/+ mice were those related to metabolic function, such as mitochondrial dysfunction. Mitochondrial complexes, whose transcription depends on Tfam and mitochondrial DNA content, were reduced in aortas from young Fbn1c1039g/+ mice. In vitro experiments in Fbn1-silenced VSMCs presented increased lactate production and decreased oxygen consumption. Similar results were found in MFS patients. VSMCs seeded in matrices produced by Fbn1-deficient VSMCs undergo mitochondrial dysfunction. Conditional Tfam-deficient VSMC mice lose their contractile capacity, showed aortic aneurysms, and died prematurely. Restoring mitochondrial metabolism with the NAD precursor nicotinamide riboside rapidly reverses aortic aneurysm in Fbn1c1039g/+ mice. CONCLUSIONS: Mitochondrial function of VSMCs is controlled by the extracellular matrix and drives the development of aortic aneurysm in Marfan syndrome. Targeting vascular metabolism is a new available therapeutic strategy for managing aortic aneurysms associated with genetic disorders.